Samen werken, voor een psychisch gezonde jeugd

Zoeken
Generic filters
Exact matches only

Noradrenerge middelen

(Nor)adrenerge middelen zijn als derde keuze qua geneesmiddelengroep te beschouwen (Zorgstandaard ADHD 2019), na de stimulantia. De middelen uit deze groep werken in op een ander onderdeel van de bij ADHD betrokken neuronale circuits (Biederman e.a., 1989; Pliszka e.a., 1996) en hebben een downstream effect op dopaminerge circuits. Deze middelen vallen niet onder de Opiatenwet. Dit mechanisme was echter al eerder bekend door de werkzaamheid van clonidine en guanfacine (centraal werkende alfa-2 agonisten) (Connor e.a., 1999; Scahill e.a., 2001), vooral op hyperactiviteit en van een aantal tricyclische antidepressiva (met name hun werking als noradrenaline heropnameremmer) (Biederman e.a., 1989).

Atomoxetine is een selectieve noradrenaline heropname remmer, die sinds 2002 in de VS en sinds 2004 in Nederland is geregistreerd voor de behandeling van ADHD bij kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar en ook voor volwassenen.

Veiligheidsaspecten

Men dient alert te zijn op vijandigheid en suïcidale gestes. Het risico op suïcidale gestes is licht verhoogd t.o.v. de controle groep. Een meta-analyse van Bangs e.a. (2014) toont bij 3883 jongeren en 3365 volwassen patiënten dat er geen geslaagde ts waren in deze groepen. Er was 1 ts poging bij de jongeren (suïcidaal gedrag) en geen bij de volwassenen. Zelfmoordgedachten waren ongebruikelijk onder atomoxetine behandelde kinderen en volwassen patiënten, hoewel het vaker werd gemeld in atomoxetine behandelde pediatrische patiënten in vergelijking met placebo; het aantal meldingen verschil was niet statistisch significant. De Mantel-Haenszel risk ratios (MHRR) van suïcidale gedachten was in overeenstemming met een eerdere meta-analyse van soortgelijk ontwerp. Er waren geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op suïcidaal gedrag bij atomoxetine behandelde kinderen of volwassen patiënten.

Clonidine was een periode verdacht voor hartdood, maar dit is na nader onderzoek uiteindelijk gerelativeerd. Clonidine in gereguleerde vorm, clonidine-XR, wordt, als monotherapie en in combinatie met methylfenidaat, als veilig en voldoende verdragen beschouwd. Dit geldt onder andere voor cardiovasculaire uitkomsten, zoals veranderingen in het ECG. (Jain, R., e.a. 2011; Kollins, S.H., e.a. 2011; Martinez-Raga, J., e.a. 2012) Evenzo wordt in hetzelfde review artikel (Martinez-Raga, J., e.a. 2012) de associatie tussen de combinatie methylfenidaat en clonidine-IR (immediate release) en acute dood in twijfel getrokken. Deze twijfel komt voort uit de inclusie van de kinderen in de case-reports, waarbij de aanwezigheid van comorbiditeiten de bepaling van de exacte bijdrage van clonidine aan acute dood vermoeilijkt. Een onderzoek van Daviss, W.B., e.a. (2008) wees eveneens uit dat zowel clonidine als monotherapie als additie van clonidine aan methylfenidaat veilig en getolereerd blijkt. Tevens wordt aangegeven bedacht te zijn op het voorkomen van bradycardie tijdens clonidinegebruik. Echter dient behoedzaam met de resultaten omgegaan te worden, gezien de relatief kleine aantallen.

Indien er twijfel over de cardiovasculaire toestand bestaat, is een ECG aangewezen. Indien er daadwerkelijk cardiovasculaire problemen zijn, wordt er geadviseerd een cardioloog te raadplegen.

Effectiviteit
De onderbouwing van de effectiviteit van atomoxetine is gebaseerd op meerdere dubbelblinde gerandomiseerde studies (Savill e.a., 2015; Banaschewski e.a., 2006; Newcorn e.a., 2008; Biederman e.a., 2006). Er werd in deze studies een effect size van 0.7 gevonden. In een meta-analyse door Faraone e.a. (2006) van 33 gecontroleerde studies, werd er in zes atomoxetine studies een wat lagere effect size van 0.62 (gemiddeld) gevonden, vergeleken met kortwerkende stimulantia 0.91 (hoog) en verlengde afgifte stimulantia 0.95 (ook hoog). Er zijn ook gegevens over het behoud van effectiviteit tot een gebruiksduur van 60 maanden (Michelson e.a., 2004; Wilens e.a., 2006; Kratochvil e.a., 2006).
In de RCT van Wang en collega’s (2007) wordt gekeken of atomoxetine non-inferieur is ten opzichte van methylfenidaat in 330 kinderen met ADHD. De response rates van atomoxetine zijn niet statistisch significant verschillend in vergelijking met methylfenidaat (atomoxetine 77.4%; methylfenidaat 81.5%; p=0.404), daarmee aantonend dat atomoxetine non-inferieur is ten opzichte van methylfenidaat. In de groep kinderen behandeld met atomoxetine traden meer bijwerkingen op dan in de methylfenidaat groep. De meest frequente bijwerking in beide groepen is verminderde eetlust (atomoxetine: 37% en methylfenidaat: 25%) (Wang e.a., 2007).

In de RCT van Newcorn e.a. (2008) wordt behandeling van atomoxetine vergeleken met osmotically released methylfenidaat. In totaal zijn 516 patiënten verdeeld in 3 groepen en gedurende 6 weken behandeld met respectievelijk atomoxetine, osmotically released methylfenidaat of placebo. Met behulp van een ADHD ‘rating scale score’ werd bepaald of de medicatie een effectieve reductie in de ADHD symptomen gaf. Zowel de behandelingen met atomoxetine als methylfenidaat zijn effectief in het reduceren van ADHD klachten in vergelijking met placebo. Echter, bij de behandeling met osmotically released methylfenidaat bleek de respons rate significant hoger dan bij behandeling met atomoxetine (respons rate 56% versus 45%, p=0.02).

In het tweede deel van de studie kreeg de groep patiënten die volgens randomisatie osmotically released methylfenidaat kregen na 6 weken eveneens atomoxetine. Van deze 178 patiënten reageerden er 70 niet op methylfenidaat. Aan het einde van de studieperiode bleken 40 van deze patiënten ook niet op atomoxetine te reageren. Van alle 178 patiënten reageerden 60 patiënten op atomoxetine of methylfenidaat maar niet op allebei. Van de 108 patiënten met een reactie op methylfenidaat, hadden 39 (36%) patiënten een slechtere reactie op atomoxetine, 19 (18%) patiënten hadden een significant betere reactie, en 50 (46%) patiënten toonden ongeveer dezelfde reactie. De auteurs van de studie stellen dat de resultaten van de studie aantonen dat het zinvol kan zijn om van type medicatie te veranderen als blijkt dat de patiënt niet goed reageert op de medicatie (Newcorn e.a., 2008).

In een RCT van Block e.a. (2009) wordt de werkzaamheid van een ochtenddosis atomoxetine vergeleken met een avonddosis atomoxetine in een groep kinderen in de leeftijd van 6-12 jaar. Beiden worden ook vergeleken met een placebo. In deze studie werden 288 patiënten door middel van randomisatie in drie groepen verdeeld. In de eerste groep werd een ochtend dosis atomoxetine genomen en ‘s avonds een placebo. In de tweede groep werd ‘s ochtends een placebo genomen en ‘s avonds een dosis atomoxetine. In de derde groep werd zowel ‘s ochtends als ‘s avonds een placebo genomen. Bijna 30% van de patiënten haakte voortijdig af. Echter, er is geen reden om aan te nemen dat hier sprake is van een selectieve drop-out. De resultaten van de studie toonden aan dat de ochtend dosis van atomoxetine meer reductie in ADHD symptomen geeft dan de avonddosis. De avond dosis is echter ook effectief en geeft eveneens een significante reductie van ADHD symptomen in vergelijking met placebo. De ochtenddosis geeft in vergelijking met de avonddosis meer bijwerkingen, zoals misselijkheid en verminderde eetlust. Volgens de auteurs kan de avonddosis een goed alternatief zijn voor een ochtenddosis omdat er minder bijwerkingen optreden en de avonddosis ook bewezen effectief is (Block e.a., 2009).

Atomoxetine was in een gecontroleerde studie bij kinderen met het Tourette syndroom werkzaam op ADHD-symptomen terwijl de tics niet verergerden (Spencer e.a., 2008). Er zijn echter gevallen beschreven waarbij tics wel verergerden bij atomoxetine.

Atomoxetine heeft een meerwaarde voor ADHD met comorbide angst. In een onderzoek bij 176 8- tot 17-jarigen toonde atomoxetine effect op zowel ADHD als op angst bij GAD, separatie angst of sociale fobie (Geller e.a., 2007).

Verder is gevonden dat kinderen met ernstiger symptomen beter reageren, maar dat jongens met gecombineerde type ADHD en met comorbide ODD en ADHD minder goed responderen (Cheng e.a., 2007). Er zijn zeker aanwijzingen dat atomoxetine een effectieve behandeling kan zijn voor de medicamenteuze behandeling van ADHD symptomen bij kinderen met een co-morbide een autisme spectrum stoornis. Het is waarschijnlijk wel minder effectief bij kinderen met een ernstige autistische stoornis. De onderzoeken tot op heden zijn echter nog beperkt in aantal en met weinig patiënten (Hafterkamp e.a. 2012, Charnsil e.a. 2011).

Uit een meta-analyse (Schwartz e.a., 2014) komt naar voren dat atomoxetine net iets beter werkt op vermindering van hyperactiviteit en impulsiviteit dan op de aandachts- en concentratie problemen. In de praktijk wordt atomoxetine dan ook nog wel eens gecombineerd met een stimulantium. Dit laatste ter verbetering van de aandacht en concentratie (Ozbaran e.a., 2015).

Klinische ervaring leert dat bij het afbouwen van een stimulantium en de opbouw/gebruik van atomoxetine uiteindelijk een lagere dosering stimulantium dan eerder gebruikt gecombineerd wordt met atomoxetine.

Gebruiksgemak
Er kan meestal worden volstaan met een enkele ochtenddosis van de atomoxetine. Het effect kan pas na vier tot twaalf weken goed worden beoordeeld. Bij staken is in principe geen afbouwschema nodig. Echter, in de praktijk wordt dit wel aangeraden om het risico op eventuele onthoudingsverschijnselen te verminderen. Het is aannemelijk dat een ochtenddosis van atomoxetine effectiever is bij de behandeling van ADHD dan een avonddosis atomoxetine. Een avonddosis is waarschijnlijk een goed alternatief voor een ochtenddosis omdat er minder bijwerkingen optreden bij een avonddosis atomoxetine (Block e.a., 2009). Uit de klinische praktijk blijkt dat atomoxetine, wanneer in de ochtend ingenomen soms minder lijkt te werken dan in de middag. Een verhoging van dosering of additie van een lage dosering stimulantium kan uitkomst bieden. Atomoxetine kan ook ’s avonds worden ingenomen bij de avondmaaltijd als de patiënt last heeft van misselijkheid door de atomoxetine. De avondmaaltijd is doorgaans vetrijker hetgeen dan minder klachten geeft. In de klinische praktijk geeft de patiënt aan dat inname met melk, koffie of priklimonade kan helpen.

Bij misselijkheidsklachten altijd navragen of de capsules niet worden opengemaakt. De grondstof is namelijk prikkelend voor het slijmvlies van de slokdarm en maag.

Ook kan de bijwerking van sedatie van atomoxetine worden “gebruikt” als er inslaapproblemen zijn. Ook clonidine moet over een langere periode (weken) worden ingesteld. Effect is na 2 tot 3 maanden merkbaar. Atomoxetine en clonidine werken 24 uur. Atomoxetine kan eenmaal daags worden ingenomen. Indien te veel bijwerkingen kan echter ook overwogen worden om de dosis te verdelen in 2 giften, ochtend en avond. Clonidine wordt meestal in twee tot drie giften gegeven.

Terug naar boven

Effectiviteit
De werkzaamheid van clonidine valt in de klinische praktijk dikwijls wat tegen en het duurt een aantal weken voordat het effect merkbaar is. Clonidine is te overwegen bij comorbide tics (Tourette’s Syndrome Study Group, 2002; Pringsheim e.a., 2012) of agressieve gedragsstoornissen (Hazell e.a., 2003). In een meta-analyse van elf onderzoeken wordt de effect size op 0.58 geschat, weliswaar bij heterogene groepen patiënten met comorbiditeit (Connor e.a., 1999). Clonidine zou meer werken op agressie, impulsiviteit en slaap. In een RCT uit 2008 bij kinderen zonder tics was het effect t.o.v. van placebo niet significant, maar indien toegevoegd aan methylfenidaat had het wel enige toegevoegde waarde (Palumbo e.a., 2008). Clonidine kan een goed effect hebben bij kinderen waarbij tevens sprake is van tics of gedragsstoornissen, hoewel de evidentie laag tot zeer laag is (Osland S.T., e.a., 2018) (zie behandeling van Tics en Gedragsstoornis).

Terug naar boven

Het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie maakt gebruik van cookies voor analyse van het gebruik van deze website en om de website optimaal te laten werken. Uw bezoek blijft daarbij anoniem. Voor meer informatie, zie onze privacyverklaring

De cookie-instellingen op deze website zijn ingesteld op 'toestaan cookies "om u de beste surfervaring mogelijk. Als u doorgaat met deze website te gebruiken zonder het wijzigen van uw cookie-instellingen of u klikt op "Accepteren" hieronder dan bent u akkoord met deze instellingen.

Sluiten