Laatste update: 09-03-2010
Meewerkend expert: Luuk Kalverdijk
> Samenvatting
> Algemeen
> Psychostimulantia
> Noradrenerge middelen
> Literatuur
Aanbevelingen
- Bij de behandeling van ADHD moet er naast de kernsymptomen ook gekeken worden naar andere probleemgebieden en naar de zwakke en sterke kanten van kind en het systeem. Op basis hiervan is het mogelijk om rationele keuzes te maken in de wijze van behandelen;
- Bij lichte vormen van ADHD kan na de eerste stap (psycho-educatie) een gedragstherapeutische behandeling via de ouders (mediatietherapie) worden overwogen. Indien dit onvoldoende werkt, is toevoegen van medicatie geïndiceerd;
- Bij ernstige vormen van ADHD is medicatie als eerste stap geïndiceerd;
- Bij complexe gevallen van ADHD en bij comorbide gedragsproblemen (ODD/CD) wordt veelal vanaf het begin multimodaal behandeld;
- Bij kinderen met ADHD en comorbide angst kan eventueel eerst het effect van een hierop gerichte gedragstherapie af gewacht worden.
- De stimulantia (eerst methylfenidaat en bij non-respons dexamfetamine) zijn middel van eerste keuze voor de behandeling van ADHD;
- Het is aan te bevelen om kinderen bij het instellen op medicatie frequenter te zien, totdat een goede dosis is gevonden en vervolgens minimaal eens per half jaar een kind specialistisch te controleren en na te gaan of een dosisaanpassing nodig is;
- Lang werkende stimulantia verschillen niet qua werkzaamheid van adequaat gedoseerde kortwerkende middelen, maar hebben de voorkeur bij patiënten waar het door frequente dosering of adherenceproblemen niet lukt om werkzame bloedspiegels te krijgen;
- Atomoxetine is tweede keuze bij non-respons op stimulantia of bij bijwerkingen op eerste stimulantium. Het kan overwogen worden overwogen als eerste keuze indien 24 werkzaamheid gewenst is (bij veel symptomen in de namiddag of de vroege ochtend).
Flowchart farmacotherapie
Uit: Buitelaar, 2007.
Beknopte omschrijving van de problematiek
De Aandachtstekortstoornis met Hyperactiviteit/Impulsiviteit (ADHD) is een frequent voorkomende aandoening. Men schat dat in Nederland tot 3-5% van de kinderen en 1% van de volwassenen aan de DSM-IV criteria van ADHD voldoet. Kinderen met ADHD vertonen een voor de leeftijd en het ontwikkelingsniveau duidelijk verhoogde afleidbaarheid en/of verhoogde impulsiviteit en hyperactiviteit. Daarnaast hebben kinderen met ADHD dikwijls comorbide problemen die het risico op disfunctioneren verhogen.
De symptomen van ADHD kunnen al op jonge leeftijd aanwezig zijn, de diagnostiek kan dan echter complexer zijn.
Na de puberteit is er dikwijls een verschuiving van de klachten. De hyperactiviteit wordt minder en wordt vaak ervaren als innerlijke onrust. De problemen met organisatie en planning worden juist groter. Daarmee kan het beeld minder opvallend worden, maar in veel gevallen toch duidelijke problemen blijven geven. Ongeveer een derde van de adolescenten houdt ADHD tot in de late adolescentie en nog eens een derde houdt hinderlijke symptomen tot in de volwassenheid. ADHD wordt daarom als een chronisch probleem beschouwd waarbij een goede behandeling kan beschermen tegen complicaties zoals psychiatrische stoornissen op later leeftijd (Biederman e.a., 2009), werkloosheid (Halmøy e.a., 2009), verslavingsproblemen, sociale en maatschappelijke problemen. De behandeling is eveneens chronisch en is gericht op symptoombestrijding en het leren omgaan met de symptomen. Naar de huidige inzichten werkt medicamenteuze behandeling slechts zolang die wordt toegepast, maar verdwijnen de behandeleffecten snel als de behandeling stopt.
Bij de behandeling van ADHD moet er naast de kernsymptomen ook gekeken worden naar andere probleemgebieden en naar de zwakke en sterke kanten van het kind en het systeem. Op basis hiervan is het beter mogelijk om rationele keuzes te maken in de wijze van behandelen.
Iedere behandeling dient te starten met een gedegen psycho-educatie over de bevindingen en ADHD. In dit gesprek moeten medicatie en gedragstherapie als behandelingsvormen al aan de orde komen. Vooreerst kunnen dan een aantal eenvoudige adviezen t.a.v. de aanpak, de opvoeding en de school gegeven worden. Voor sommige gezinnen - en leerkrachten - is dit voldoende en wordt het gedrag hiermee goed hanteerbaar. Vaak is herhaling van de psycho-educatie op zijn plaats als het kind ouder wordt. Voor meer informatie zie Wat is ADHD?.
Plaatsbepaling van psychofarmaca
Bij lichte vormen van ADHD kan na de eerste stap (psycho-educatie) een gedragstherapeutische behandeling via de ouders (mediatietherapie) worden overwogen. Indien dit onvoldoende werkt, is toevoegen van medicatie geïndiceerd.
Bij ernstige vormen van ADHD is medicatie in de eerste stap geïndiceerd. Medicatietherapie kan dan tegelijk, of in tweede instantie worden toegevoegd. Er zijn soms argumenten om medicatie ook bij ernstige ADHD niet gelijk te starten. Sommige ouders (en/of kinderen) hebben weerstand tegen medicatie. Indien ouders (en/of het kind) niet gemotiveerd zijn voor medicatie is de kans van slagen, vaak door minder goede compliance, gedoemd te mislukken. Het is bekend dat ouders tijdens mediatietherapie meer inzicht krijgen in ADHD en alsnog kiezen voor medicatie. Vermoedelijk speelt ook een effect dat een gezin meer vertrouwen krijgt in de behandeling. Het is bekend dat gezinnen heel verschillend tegen medicamenteuze behandeling aankijken en er verschillende verwachtingen van hebben, los van de ernst van de ADHD (DosReis e.a., 2009).
Bij complexere gevallen van ADHD en bij comorbide disruptieve gedragsproblemen (ODD, CD) wordt veelal vanaf het begin multimodaal behandeld: d.w.z. er wordt zowel met medicatie als met gedragstherapie gewerkt.
Wanneer bij een kinderen bij diagnostiek zowel symptomen van ADHD als angst worden gevonden is gebleken dat gedragstherapie en medicatie even effectief zijn en dus overwogen kan worden het effect van gedragstherapie af te wachten (Jensen e.a., 2001).
Van de stimulantia worden twee stoffen in Nederland gebruikt voor de behandeling van ADHD. Het betreft methylfenidaat en dexamfetamine. Er is meer ervaring en onderzoek beschikbaar met methylfenidaat, daarom wordt dit middel als eerste ingezet.
Methylfenidaat
Kortwerkend methylfenidaat is het middel van eerste keuze voor de behandeling van ADHD. Van methylfenidaat zijn in Nederland zowel kortwerkende (4 uur) als een lang werkende (tot 12 uur) en een aantal middellang werkende (tot 8 uur) toedieningsvormen beschikbaar.
Effectiviteit
De effectiviteit van methylfenidaat is aangetoond in meerdere gerandomiseerde klinische onderzoeken. Studies (met een duur tot 3 maanden) laten zien dat bij circa 70% van de patiënten een goede respons op monotherapie met psychostimulantia is te krijgen op de kernsymptomen van ADHD. De effectgroottes zijn tussen de 0.8 en 1.0 op vragenlijsten. De kernsymptomen hyperactiviteit en impulsiviteit, maar ook het cognitief presteren (concentratie, nauwkeurigheid) verbeteren. Daarnaast wordt een verbetering van het korte termijn geheugen, alertheid en reactietijd, gehoorzaamheid en ouder-kind interacties gezien en tevens een verminderde agressie en een verhoogde status bij leeftijdsgenootjes. De gevonden verbeteringen worden als klinisch relevant ten opzichte van placebo beschouwd (Jadad e.a., 1999b; Schachter e.a., 2001). Inmiddels zijn ook trials met behandelperiodes van 3 tot 7 maanden beschreven waarin psychostimulantia de kernsymptomen van ADHD verbeteren (Jadad e.a., 1999b). Studies over periodes van meer dan 2 jaar zijn er nauwelijks en de resultaten zijn niet goed te interpreteren (Hechtman e.a., 2003; Schachar e.a., 2002a). Van een belangrijke studie worden inmiddels resultaten bekend over langere behandelperiodes (National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD follow-up, 2004a; National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD follow-up, 2004b). De studies met het MTA cohort laten zien dat de behandeleffecten van een intensieve behandeling, met veel aandacht voor instelling en adherence beter zijn, maar afnemen over de tijd, mogelijk door verminderen van de aandacht voor deze aspecten. Ook blijken veel patiënten de behandeling te stoppen, ondanks gebleken effectiviteit.
Belangrijke informatie
Veiligheidsaspecten: De stimulantia worden al vele jaren frequent gebruikt bij kinderen en adolescenten. En er is veel aandacht voor de veiligheid van de stimulantia. Er is een consensus over de belangrijkste voorzorgen: EMEA-CHMP, 2009. Ernstige acute bijwerkingen zijn relatief zeldzaam. Een aantal risico’s binnen de doelgroep ADHD (met comorbiditeit) zijn inmiddels relatief van minder of geen belang bevonden zoals: exacerbatie van tics (Law e.a., 1999; Tourette's Syndrome Study Group, 2002), luxeren van manie (Galanter e.a., 2003) en epileptogene werking (Gucuyener e.a., 2003). Een drietal als ernstig te beschouwen risico’s zijn het ontstaan van verslaving, groeistoornissen en acute hartdood. In een aantal studies naar verslaving wordt geen verhoogd risico of wellicht een beschermend effect van methylfenidaat gevonden op het ontwikkelen van een verslaving. Terwijl er een verhoogd risico op verslaving bestaat bij onbehandelde ADHD (Barkley e.a., 2003; Wilens e.a., 2003). Een belangrijk veiligheidsaspect is het risico op misbruik van het middel zelf (Wilens e.a., 2008).
Kwetsbare populaties zijn (jonge) kinderen die zelf medicatie in beheer hebben, pubers en adolescenten met veel randgroepcontacten en jongeren met een middelenmisbruik- of verslavingsprobleem. Ook blijft voorzichtigheid geboden bij verslavingsproblematiek binnen het systeem. In een dergelijke context kan de eerste keuze atomoxetine zijn. Van methylfenidaat-OROS stelt de fabrikant dat deze toedieningsvorm niet te snuiven of te spuiten is.
Een ander risico is het ontstaan van groeistoornissen. De meest recente gegevens wijzen inderdaad op een geringe afname van het groeipotentieel (ca. 1,5 centimeter), wanneer methylfenidaat langdurend wordt gebruikt. Dit wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd (2004b). In het individuele geval kan groeiachterstand echter wel een relevante bijwerking zijn.
Het risico op cardiale complicaties is intensief onderzocht met wisselende uitkomsten. De meest recente visie is dat er mogelijk wel een verhoogd risico is op acute cardiale dood (Gould e.a., 2009) maar dat dit risico desondanks echter zeer gering is. De Amerikaanse toezichthoudende instantie (FDA) heeft op basis hiervan geen verandering in het veiligheidsbeleid geadviseerd. De al bestaande aanbeveling is gehandhaafd en die is dat kinderen op bekende hartafwijkingen en een aantal syndromen zoals het syndroom van Marfan worden gescreend en dat kinderen met een dergelijke afwijking niet zonder kindercardiologische screening worden behandeld. Het is nog onduidelijk wat uiteindelijk tot dit verhoogde risico leidt, maar mogelijk is de verhoging van tensie en hartfrequentie de belangrijkste factor.
Bijwerkingen: Methylfenidaat wordt over het algemeen goed verdragen, maar er zijn toch een aantal hinderlijke bijwerkingen die frequent voorkomen en soms ook aanleiding geven tot het staken of switchen van medicatie (Barkley e.a., 1990). De belangrijkste bijwerkingen zijn slaapstoornissen (vooral bij een laatste gift in de (na)middag), eetlustremming en ongewenste effecten op het gedrag (angst, prikkelbaarheid, incidenteel depressie). Ook worden hoofdpijn en duizeligheid genoemd. Bij (in-)slaapstoornissen kan de timing van de inname aangepast worden. Incidenteel kan zelfs een lage dosis voor het slapen werkzaam zijn, maar meestal is verlaging of vervroeging van de laatste dosis nodig. Soms worden andere medicamenten toegevoegd: een lage dosis clonidine of melatonine, hoewel de laatste stof niet een geregistreerd geneesmiddel is. Het is goed mogelijk dat de inslaapstoornissen evenveel met de ADHD zelf als met de medicatie (als bijwerking) zijn geassocieerd (Faraone e.a., 2009; Cortese e.a., 2009 en Galland e.a., 2009).
Gebruiksgemak: Methylfenidaat wordt overdag gebruikt. Bij kinderen waar de belangrijkste problematiek in de uren aan het begin en het einde van de dag speelt, lukt de behandeling met stimulantia niet altijd goed.
Methylfenidaat is een relatief kortwerkend middel, wat maakt dat de hantering complexer is. Men dient met goede uitleg aan ouders hierop te anticiperen. Het kan ook een voordeel zijn, omdat het beter in te stellen is in relatie tot die tijden van de dag die het meest problemen geven. Anderzijds zijn er ook nadelen. Een slechte compliance heeft een sterk effect op het resultaat van de behandeling. In dergelijke situaties divergeert de theoretische gelijkwaardige werkzaamheid van correct gedoseerd kortwerkend methylfenidaat en de lang werkende preparaten ten gunste van het laatste (Steele e.a., 2006). Dit speelt bijvoorbeeld bij jonge kinderen waar er onder schooltijd onvoldoende toezicht is op inname en bij jongeren die zelf verantwoordelijk zijn voor de inname. Ze kunnen het vergeten in te nemen of zullen uit schaamte het middel niet willen nemen waar andere kinderen bij zijn. Vooral voor middelbare schoolleerlingen is het een voordeel om geen dosis meer op school in te hoeven nemen. Bij compliance problemen zijn langer werkende toedieningsvormen geïndiceerd, of moeten er compliance bevorderende maatregelen genomen worden (aanpassen van innamenmomenten, doseerbox, geheugensteuntjes).
Findling e.a. (2006) onderzochten bijvoorbeeld de effectiviteit van een tweemaal daagse dosis MPH-IR en een eenmaal dagelijkse dosis Equasym XL, ten opzichte van placebo. Beide behandelingen bleken superieur ten opzichte van placebo. EqXL (eenmaal daags) bleek niet inferieur te zijn ten opzichte van Ritalin (twee maal daags). De effectiviteit werd gemeten met de I/O component van de ‘overall Teacher 10-item IOWA Conner’s Questionaire. De auteurs zijn van mening dat het gebruik van een eenmaal dagelijkse dosis de ‘patient outcomes’ kan bevorderen doordat de patiënten maar één dosis per dag hoeven te nemen.
Voor een optimale instelling over de dag kan gebruik worden gemaakt van toedieningsvormen met een middellange werkingsduur tot ca. 8 uur (Equazym ®, Medikinet ®) en een lange werkingsduur tot ca.12 uur (methylfenidaat-OROS – Concerta ®). Combinaties van deze middelen met kortwerkend methylfenidaat kunnen rationeel zijn.
De langer werkende toedieningsvormen kunnen slechts gedeeltelijk worden vergoed. Maar de kosten van een suboptimale behandeling met een kortwerkend middel vallen weg tegen de kosten van de lang werkende preparaten (Faber e.a., 2008).
Toepasbaarheid: Er zijn geen psychiatrische comorbide stoornissen, waar stimulantia absoluut gecontraïndiceerd zijn. Uiteraard moet bij belangrijke comorbide stoornissen, zoals een psychose of een bipolaire stoornis, eerst een andere behandeling worden overwogen en zou de problematiek kunnen verergeren met stimulantia.
Uit de MTA studie komt het advies om kinderen met ADHD en een comorbide angst eventueel eerst met gedragstherapie te behandelen (Jensen e.a., 2001).
Het meeste onderzoek naar de effectiviteit van stimulantia en dan vooral methylfenidaat, is afkomstig uit onderzoek bij kinderen vanaf 6 tot 12 jaar. Toch is ook werkzaamheid bij jongere kinderen (‘preschoolers’) (Mayes e.a., 1994; Short e.a., 2004; Gleason e.a., 2007) en adolescenten (Evans e.a., 2001; Smith e.a., 1998a; Smith e.a., 1998b) aangetoond. Volgens sommige auteurs zijn voor jongere kinderen wat hogere doseringen nodig, in een andere studie had echter een lage dosis (0,3 mg/dosis) bij de meeste kinderen voldoende effect (Chacko e.a., 2005). Er is nog niet veel bekend over bijwerkingen op de korte en de lange termijn bij jonge kinderen. Voor adolescenten zouden lagere doses werkzaam zijn.
Ook kinderen met een lager intelligentieniveau kunnen van de behandeling met methylfenidaat profiteren. Bij kinderen met mentale retardatie (maar een IQ hoger dan 45) wordt in kleine studies effectiviteit van stimulantia (methylfenidaat) op ADHD-symptomen gevonden (Handen e.a., 1990; Mayes e.a., 1994; Pearson e.a., 2003), echter minder dan bij normaal begaafde kinderen en met meer bijwerkingen (Handen e.a., 1991). Het nauwkeurig volgen van effect en bijwerkingen zijn aangewezen (Varley e.a., 1982). Er zijn aanwijzingen voor minder respons bij nog lagere niveaus van intellectueel functioneren (lager dan een IQ van 45) (Aman e.a., 1991).
Overige farmacotherapeutische overwegingen: In sommige gevallen kan overwogen worden om een zogenaamde N=1 placebogecontroleerde trial te doen, waarbij een kind in drie weken twee verschillende doseringen methylfenidaat en placebo gebruikt, onder controle m.b.v. observatie- en vragenlijsten en waarbij kind, ouders en behandelaar blind zijn voor de volgorde van de drie condities (Kent e.a., 1999).
Niet-medicamenteuze aspecten: Bij de medicamenteuze behandeling van kinderen met ADHD is het vinden van de juiste dosering een belangrijk aandachtspunt (The MTA Cooperative Group, 1999). Daarnaast is er een belangrijk effect van een aantal non-specifieke factoren op het resultaat van de behandeling beschreven. Hierbij zijn onder meer de frequentie van controles, het gebruik van vragenlijsten en compliance bevorderende maatregelen van groot belang (Jensen e.a., 2001). Hierbij is niet het onmiddellijke effect, maar een blijvend effect op de langere termijn het doel. Het is daarom aan te bevelen om kinderen bij het instellen frequenter te zien, totdat een goede dosis is gevonden en vervolgens minimaal eens per half jaar een kind specialistisch te controleren en na te gaan of een dosisaanpassing nodig is.
Bij deze controles is gerichte aandacht voor de drie domeinen (thuis, school en vrije tijd) nodig. Dit kan bijvoorbeeld aan de hand van de ‘daily report card’. Hierbij worden (eenvoudig) de doelsymptomen in de drie domeinen door betrokkenen vastgelegd. Eventueel kan met geschikte vragenlijsten (ADHD vragenlijst-AVL, CBCL/TRF) worden gewerkt.
Voor de lichamelijke controles, zie formularium.
Voor het instellen zijn meerdere benaderingen mogelijk. In dit stuk wordt geen keus gemaakt voor de ene of de andere werkwijze, omdat hiernaar geen apart onderzoek is gedaan. Een voorzichtige benadering zal wellicht ruimte overlaten voor nog beter effect, maar minder bijwerkingen geven. Dit zal voor sommige situaties en gezinnen de meest acceptabele benadering zijn. Een snelle titratie naar hogere doses kan een betere kans geven op een optimale respons. Maar deze benadering kan meer bijwerkingen geven, kan patiënten om die reden doen afhaken en moet intensiever gecoacht worden, bijvoorbeeld d.m.v. wekelijkse telefonische contacten. Een voorbeeld van deze benadering is afgeleid van de MTA trial en werd per consensus gekozen door een aantal experts beschreven (Pliszka e.a., 2000), voor de beschrijving klik hier.
Dexamfetamine
Dexamfetamine is het toe te passen middel bij een non-respons op methylfenidaat, vooral wanneer methylfenidaat geen bijwerkingen gaf. Als er relevante bijwerkingen of contra-indicaties waren voor methylfenidaat zal dit middel meestal worden overgeslagen. Als methylfenidaat een averechts effect geeft, kan dexamfetamine toch een goed resultaat geven.
Effectiviteit: In een aantal studies is gebleken dat dexamfetamine vrijwel even effectief is als methylfenidaat (Jadad e.a., 1999a; Schachar e.a., 2002b). Ook is beschreven dat het werkzaam is bij ongeveer de helft van de kinderen die niet respondeerden op methylfenidaat (Arnold e.a., 1978; Efron e.a., 1997a; Efron e.a., 1997b; Elia e.a., 1991). Ook in richtlijnen, de MTA trial en het Texas Algoritm (Pliszka e.a., 2000) heeft dexamfetamine een plaats. Het is daarom rationeel om bij non-respons op methylfenidaat te switchen naar dexamfetamine. Er zijn echter een aantal verschillen in dosering, farmacokinetiek en bijwerkingen (zie formularium).
(Nor)adrenerge middelen
(Nor)adrenerge middelen zijn als tweede keuze qua geneesmiddelengroep te beschouwen, na de stimulantia. De middelen uit deze groep werken in op een ander onderdeel van de bij ADHD betrokken neuronale circuits (Biederman e.a., 1999; Pliszka e.a., 1996) en hebben een downstream effect op dopaminerge circuits. Deze middelen vallen niet onder de opiatenwet. Dit mechanisme was echter al eerder bekend door de werkzaamheid van clonidine en guanfacine (centraal werkende alfa-2 agonisten) (Connor e.a., 1999; Scahill e.a., 2001), vooral op hyperactiviteit en van een aantal tricyclische antidepressiva (met name hun werking als noradrenaline heropnameremmer) (Biederman e.a., 1989).
Atomoxetine is een selectieve noradrenaline heropname remmer, die sinds 2002 in de VS en sinds 2004 in Nederland is geregistreerd voor de behandeling van ADHD bij kinderen vanaf de leeftijd van 6 jaar.
Effectiviteit atomoxetine
De onderbouwing van de effectiviteit van atomoxetine is gebaseerd op meerdere dubbelblinde gerandomiseerde studies (zie Banaschewski e.a., 2006; Newcorn e.a., 2008; Biederman e.a., 2006). Er werd in deze studies een effect size van 0,7 gevonden. In een meta-analysis door Faraone e.a. (2006) van 33 gecontroleerde studies, werd er in zes atomoxetine studies een wat lagere effect size van 0.62 (gemiddeld) gevonden, vergeleken met kortwerkende stimulantia 0.91 (hoog) en verlengde afgifte stimulantia 0.95 (ook hoog) (Faraone e.a., 2006). Er zijn ook gegevens over het behoud van effectiviteit tot een gebruiksduur van 60 maanden (Michelson e.a., 2004; Wilens e.a., 2006; Kratochvil e.a., 2006).
In de RCT van Wang e.a. (2007) wordt gekeken of atomoxetine non-inferieur is ten opzichte van methylfenidaat in 330 kinderen met ADHD. De response rates van atomoxetine zijn niet statistisch significant verschillend in vergelijking met methylfenidaat (atomoxetine 77.4%; methylfenidaat 81.5%; p=0.404), daarmee aantonend dat atomoxetine non-inferieur is ten opzichte van methylfenidaat. In de groep kinderen behandeld met atomoxetine traden meer bijwerkingen op dan in de methylfenidaat groep. De meest frequente bijwerking in beide groepen is verminderde eetlust (atomoxetine: 37% en methylfenidaat: 25%) (Wang e.a., 2007).
In de RCT van Newcorn e.a. (2008)wordt behandeling van atomoxetine vergeleken met osmotically released methylfenidaat. In totaal zijn 516 patiënten verdeeld in 3 groepen en gedurende 6 weken behandeld met respectievelijk atomoxetine, osmotically released methylfenidaat of placebo. Met behulp van een ADHD ‘rating scale score’ werd bepaald of de medicatie een effectieve reductie in de ADHD symptomen gaf. Zowel de behandelingen met atomoxetine als methylfenidaat zijn effectief in het reduceren van ADHD klachten in vergelijking met placebo. Echter, bij de behandeling met osmotically released methylfenidaat bleek de respons rate significant hoger dan bij behandeling met atomoxetine (respons rate 56% versus 45%, p=0.02).
In het tweede deel van de studie kreeg de groep patiënten die volgens randomisatie osmotically released methylfenidaat kregen na 6 weken eveneens atomoxetine. Van deze 178 patiënten reageerden er 70 niet op methylfenidaat. Aan het einde van de studieperiode bleken 40 van deze patiënten ook niet op atomoxetine te reageren. Van alle 178 patiënten reageerden 60 patiënten op atomoxetine of methylfenidaat maar niet op allebei. Van de 108 patiënten met een reactie op methylfenidaat, hadden 39 (36%) patiënten een slechtere reactie op atomoxetine, 19 (18%) patiënten hadden een significant betere reactie, en 50 (46%) patiënten toonden ongeveer dezelfde reactie. De auteurs van de studie stellen dat de resultaten van de studie aantonen dat het zinvol kan zijn om van type medicatie te veranderen als blijkt dat de patiënt niet goed reageert op de medicatie (Newcorn e.a.,2008).
In een RCT van Block e.a. (2009) wordt de werkzaamheid van een ochtenddosis atomoxetine vergeleken met een avonddosis atomoxetine in een groep kinderen in de leeftijd van 6 – 12 jaar . Beiden worden ook vergeleken met een placebo. In deze studie werden 288 patiënten door middel van randomisatie in drie groepen verdeeld. In de eerste groep werd een ochtend dosis atomoxetine genomen en ’s avonds een placebo. In de tweede groep werd ’s ochtends een placebo genomen en ’s avonds een dosis atomoxetine. In de derde groep werd zowel ’s ochtends als ’s avonds een placebo genomen. Bijna 30% van de patiënten haakte voortijdig af. Echter, er is geen reden om aan te nemen dat hier sprake is van een selectieve drop-out. De resultaten van de studie toonden aan dat de ochtend dosis van atomoxetine meer reductie in ADHD symptomen geeft dan de avonddosis. De avond dosis is echter ook effectief en geeft eveneens een significante reductie van ADHD symptomen in vergelijking met placebo. De ochtenddosis geeft in vergelijking met de avonddosis meer bijwerkingen, zoals misselijkheid en verminderde eetlust. Volgens de auteurs kan de avonddosis een goed alternatief zijn voor een ochtenddosis omdat er minder bijwerkingen optreden en de avonddosis ook bewezen effectief is (Block e.a., 2009).
Atomoxetine was in een gecontroleerde studie bij kinderen met het Tourette syndroom werkzaam op ADHD-symptomen terwijl de tics niet verergerden (Spencer e.a., 2008). Er zijn echter gevallen beschreven waarbij tics wel verergerden bij atomoxetine.
Atomoxetine heeft wellicht een meerwaarde voor ADHD met comorbide angst. In een onderzoek bij 176 8- tot 17-jarigen toonde atomoxetine effect op zowel ADHD als op angst bij GAD, separatie angst of sociale fobie (Geller e.a., 2007).
Verder is gevonden dat kinderen met ernstiger symptomen beter reageren, maar dat jongens met gecombineerde type ADHD en met comorbide ODD en ADHD minder goed responderen (Cheng e.a., 2007).
In een studie van Newcorn e.a. (2008) werden methylfenidaat-OROS en atomoxetine in een cross-over design vergeleken. Er werd in de eerste stap bij 56% kinderen respons op methylfenidaat gevonden (ES 0.8) en bij 45% een respons op atomoxetine (ES 0.6). Er waren echter verschillen tussen kinderen die al eerder waren behandeld en treatment naïeve kinderen. Bij kinderen die eerder met stimulantia waren behandeld waren de effect sizes 0.5 voor atomoxetine en 0.8 voor methylfenidaat, terwijl bij stimulantianaïeve kinderen de effect sizes 0.9 voor atomoxetine en 1.0 voor methylfenidaat waren. Verder werd gevonden dat 44% op beide middelen reageerde, 34% op een van de beide middelen, maar niet op het andere en dat 22% van de kinderen noch op methylfenidaat, noch op atomoxetine reageerde. 43% van de kinderen die niet goed reageerde op methylfenidaat OROS reageerde goed op atomoxetine (Newcorn e.a., 2008).
Effectiviteit clonidine en tricyclische antidepressiva
De werkzaamheid van clonidine valt in de klinische praktijk dikwijls wat tegen en het duurt een aantal weken voordat het effect merkbaar is. Clonidine is te overwegen bij comorbide tics (2002) of agressieve gedragsstoornissen (Hazell e.a., 2003). In een meta-analyse van 11 onderzoeken wordt de effect size op 0.58 geschat, weliswaar bij heterogene groepen patiënten met comorbiditeit (Connor e.a., 1999). Clonidine zou meer werken op agressie, impulsiviteit en slaap. In een RCT uit 2008 bij kinderen zonder tics was het effect t.o.v. van placebo niet significant, maar indien toegevoegd aan methylfenidaat had het wel enige toegevoegde waarde (Palumbo e.a., 2008). Clonidine kan een goed effect hebben bij kinderen waarbij tevens sprake is van tics of gedragsstoornissen. (Zie behandeling van Tics en Gedragsstoornis.)
De tricyclische antidepressiva zijn in verband met het smalle therapeutische venster en de kans op cardiale bijwerkingen minder makkelijk hanteerbaar. Ook lijken deze laatste middelen minder effectief te zijn op aandacht en concentratie, waardoor ze qua effectiviteit en qua bijwerkingen als laatste gekozen zouden moeten worden. Nortryptiline is het enige nog in Nederland beschikbare tricyclische antidepressivum waarvoor werkzaamheid bij ADHD is aangetoond (Prince e.a., 2000; Spencer e,a., 1993).
Veiligheidsaspecten: Er is altijd enige zorg geweest over de cardiologische bijwerkingen van deze groep middelen. Atomoxetine kent echter nauwelijks cardiologische bijwerkingen (een geringe bloeddrukverhoging en polsversnelling). Er zijn enkele gevallen van ernstige levercelschade beschreven. Men dient alert te zijn op vijandigheid en suïcidale gestes. Atomoxetine kan de prikkeldrempel verlagen voor insulten, vooral bij kinderen met EEG-afwijkingen. Er zijn middellange termijn veiligheidsgegevens beschikbaar (Donnelly e.a., 2009). Clonidine was een periode verdacht voor hartdood, maar dit is na nader onderzoek uiteindelijk gerelativeerd. Voor de tricyclische antidepressiva bestaat een risico op hartritmestoornissen, monitoring van het ECG en eventueel bloedspiegels is aan te bevelen (Van Aerde e.a., 2008).
Bijwerkingen: Bijwerkingen van atomoxetine zijn verminderde eetlust, buikpijn, enige verhoging van bloeddruk en pols, vermoeidheid, hoofdpijn alsmede prikkelbaarheid/stemmingsveranderingen (Kratochvil e.a., 2008).
Bij clonidine zijn de belangrijkste bijwerkingen verlaging van de bloeddruk, orthostase, slaperigheid en ontstemming. De slaperigheid bij clonidine is soms juist nuttig bij deze doelgroep. Clonidine kan eventueel in combinatie met de stimulantia gegeven worden. Gelijktijdig gebruik van atomoxetine en methylfenidaat is tijdens switchen niet gecontraïndiceerd.
Gebruiksgemak: Er kan meestal worden volstaan met een enkele ochtenddosis. Het effect kan pas na 4 tot 6 weken goed worden beoordeeld. Bij staken is geen afbouwschema nodig. Het is aannemelijk dat een ochtenddosis van atomoxetine effectiever is bij de behandeling van ADHD dan een avonddosis atomoxetine. Een avonddosis is waarschijnlijk een goed alternatief voor een ochtenddosis omdat er minder bijwerkingen optreden bij een avonddosis atomoxetine (Block e.a., 2009).
Ook Clonidine moet over een langere periode (weken) worden ingesteld. Atomoxetine en clonidine werken 24 uur. Atomoxetine kan eenmaal daags worden ingenomen, clonidine wordt meestal in twee tot drie giften gegeven. Bij de TCA’s is eveneens sprake van een opbouwperiode en een werkzaamheid van 24 uur. De uitgebreide monitoring in combinatie met de mogelijke bijwerkingen maakt dit middel minder gebruiksvriendelijk.
Overige farmacotherapeutische overwegingen: Atomoxetine is wél geregistreerd, maar clonidine en de tricyclische antidepressiva zijn niet geregistreerd voor het gebruik bij kinderen voor deze indicatie. Atomoxetine wordt momenteel slechts voor een gering gedeelte vergoed. Zie formularium.
Referenties 2006-2009
Voor beschikbare evidencetabellen van de literatuur klik hier.
Banaschewski T, Coghill D, Santosh P, Zuddas A, Asherson P, Buitelaar J, Danckaerts M, Dopfner M, Faraone SV, Rothenberger A, Sergeant J, Steinhausen HC, Sonuga-Barke EJ, Taylor E. (2006). Long-acting medications for the hyperkinetic disorders. A systematic review and European treatment guideline. Eur Child Adolesc Psychiatry; 15: 476-495
Biederman J, Monuteaux MC, Spencer T, Wilens TE, Faraone SV. (2009). Do stimulants protect against psychiatric disorders in youth with ADHD? A 10-year follow-up study. Pediatrcs; 124: 1: 71-78
Biederman J, Wigal SB, Spencer TJ, McGough JJ, Mays DA. (2006). A post hoc subgroup analysis of an 18-day randomized controlled trial comparing the tolerability and efficacy of mixed amphetamine salts extended release and atomoxetine in school-age girls with attention-deficit/hyperactivity disorder. Clin Ther; 28: 280-293
Block SL, Kelsey D, Coury D, Lewis D, Quintana H, Sutton V, Schuh K, Allen AJ, Sumner C. (2009). Once-daily atomoxetine for treating pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder: comparison of morning and evening dosing. Clin Pediatr (Phila); 48: 723-733
Buitelaar JK. (2007). H4.1 Aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoornissen. In: Kinder- en Jeugdpsychiatrie. Behandeling en begeleiding(99-123). Verheij F, Verhulst FC, Ferdinand RF. Van Gorcum
Cheng JY, Chen RY, Ko JS, Ng EM. (2007). Efficacy and safety of atomoxetine for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents-meta-analysis and meta-regression analysis. Psychopharmacology; 194: 2: 197-209
Connor DF, Fletcher KE, Swanson JM. (1999). A meta-analysis of clonidine for symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. Journal of the American Academy for Child and Adolescent Psychiatry; 38: 12: 1551-1559
Cortese S, Faraone SV, Konofal E, Lecendreux M. (2009). Sleep in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: Meta-analysis of subjective and objective studies. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 48: 9: 894-908
Donnelly C, Bangs P, Trzeparc P, Jin L, Zhang S, Witte MM, Ball SG, Spencer TJ. (2009). Safety and tolerability of atomoxetine over 3 to 4 years in children and adolescents with ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 48: 2: 176-185
DosReis S, Mychailyszyn MP, Evans-Lacko SE, Beltran A, Riley AW, Myers MA. (2009). The meaning of attention-deficit/hyperactivity disorder medication and parents’ initiation and continuity of treatment for their child. Journal of Child and Adolescents Psychopharmacology; 19: 4: 377-383
EMEA-CHMP. (2009). Elements recommended for inclusion in summaries of product characteristics for methylphenidate-containing medicinal products authorised for the treatment of ADHD in children aged six years and above and adolescents. EMEA: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/referral/methylphenidate/4461609en.pdf
Faber A, Van Agthoven M, Kalverdijk LJ, Tobi H, De jong-van den Berg LT, Annemans L, Postma MJ. (2008). Long-acting methylphenidate-OROS in youths with attention-deficit hyperactivity disorder suboptimally controlled with immediate-relaese methylphenidate: A study of cost effectiveness in the Netherlands. CNS Drug; 22: 2: 157-170
Faraone SV, Glatt SJ, Bukstein OG, Lopez FA, Arnold LE, Findling RL. (2009). Effects of once-daily oral and transdermal methylphenidate on sleep behavior of children with ADHD. J Atten Disord; 12: 308-315
Faraone SV, Biederman J, Spencer TJ, Aleardi M. (2006). Comparing the efficacy of medications for ADHD using meta-analysis. MedGenMed: Medscape eneral Medicin; 8: 4: 4
Findling RL, Quinn D, Hatch SJ, Cameron SJ, DeCory HH, McDowell M. (2006). Comparison of the clinical efficacy of twice-daily Ritalin and once-daily Equasym XL with placebo in children with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry; 15: 450-459
Galland BC, Tripp EG, Taylor BJ. (2009). The sleep of children with attention deficit hyperactivity disorder on and off methylphenidate: A matched case-control study. Journal of Sleep Research: Dec 28
Geller D, Doonelly C, Lopez F, Rubin R, Newcorn J, Sutton V, Bakken R, Paczkowski M, Kelsey D, Sumner C. (2007). Atomoxetine treatment for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder with comorbid anxiety disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 46: 9: 1119-1127
Gleason MM, Egger HL, Emslie GJ, Greenhill LL, Kowatch RA, Lieberman AF, Luby JL, Owens J, Scahill LD, Scheeringa MS, Stafford B, Wise B, Zeanah CH. (2007). Psychopharmacological treatment for very young children: contexts and guidelines. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 46: 1532-1572
Gould MS, Wlash BT, Munfakh JL, Kleinman M, Duan N, Olfson M, Greenhill L, Cooper T. (2009). Sudden death and use of stimulant medications in youth. The American Journal of Psychiatry; 166: 9: 992-1001
Halmøny A, Fasmer OB, Gillberg C, Haavik J. (2009). Occupational outcome in adult ADHD: Impact of symptom profile, comorbid psychiatric problems, and treatment: A cross-setional study of 414 clinically diagnosed adult ADHD patients. Journal of Attention Disorders; 13: 2: 175-187
Jensen PS, Hinshaw SP, Kramer HC, Lenora N, Newcorn JH, Abikoff HB, March JS, Arnold LE, Cantwell DP, Conners CK, Elliott GR, Greenhill LL, Hechtman L, Hoza B, Pelham WE, Severe JB, Swanson JM, Wells KC, Wigal T, Vitiello B. (2001). ADHD comorbidity findings from the MTA study: comparing comorbid subgroups. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 40: 02: 147-158
Kent MA, Camfield CS, Camfield PR. (1999). Double-blind methylphenidate trials: Practical, useful, and highly endorsed by families. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine; 153: 12: 1292-1296
Kratochvil CJ, Milton DR, Vaughan BS, Greenhill LL. (2008). Acute atomoxetine treatment of younger and older children with ADHD: A meta-analysis of tolerability and efficacy. Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health; 2: 1: 25
Kratochvil CJ, Wilens TE, Greenhill LL, Gao H, Baker KD, Feldman PD, Gelowitz DL. (2006). Effects of long-term atomoxetine treatment for young children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 45: 8: 919-927
Michelson D, Buitelaar JK, Danckaerts m, Gillberg C, Spencer TJ, Zuddas A, Faries DE, Zhang S, Biederman J. (2004). Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of the American Academy for Child and Adolescent Psychiatry; 43: 07: 896-904
Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD, Ruff DD, Moore RJ, Michelson D. (2008). Atomoxetine and osmotically released methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differential response. Am J Psychiatry; 165: 721-730
Palumbo DR, Salle FR, Pelham Jr WE, Bukstein OG, Daviss WB, McDermott MP. (2008). Clonidine or attention-deficit/hyperactivity disorder: l. efficacy and tolerability outcomes. Journal of the American Academy for Child and Adolescent Psychiatry; 47: 2: 180-188
Pliszka SR, Greenhill LL, Crismon ML, Sedillo A, Carlson C, Conners CK, McCracken JT, Swanson JM, Hughes CW, Llana ME, Lopez M, Toprac MG. (2000). The Texas children’s medication algorithm project: Report of the Texas consensus conference panel on medication treatment of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. Part II: Tactics. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 39: 07: 920-927
Prince J, Wilens TE, Biederman J, Spencer TJ, Millstein R, Polisner DA, Bostic JQ. (2000). A controlled study of nortriptyline in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology; 10: 3: 193-204
Spencer T, Biederman J, Wilens T, Steingard R, Geost D. (1993). Nortriptyline treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder and tic disorder or Tourette’s syndrome. Journal of the American Academy for Child and Adolescent Psychiatry; 32: 01: 250-210
Spencer TJ, Sallee FR, Gilbert DL, Dunn DW, McCracken JT, Coffey BJ, Budman CL, Ricardi RK, Leonard HL, Allen AJ, Milton DR, Feldman PD, Kelsey DK, Geler DA, Linder SL, Lewis DW, Winner PK, Kurlan RM, Mintz M. (2008). Atomoxetine treatment of ADHD in children with comorbide Tourette syndrome. Journal of Attention Disorders; 11: 4: 470-481
Steele M, Weiss M, Swanson J, Wang J, Prinzo RS, Binder CE. (2006). A randomized, controlled effectiveness trial of OROS-methylphenidate compared to usual care with immediate-release methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder. The Canadian Journal of Clinical Pharmacology = Journal Canadien De Pharmacologie Clinique; 13: 1: e50-62
Van Aerde KJ, Kalverdijk LJ, Reimer AG, Widdershoven JA. (2008). QT interval prolongation and psychotropic drugs in children and adolescents: Proposed guideline. Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde; 152: 32: 1765-1770
Wang Y, Zheng Y, Du Y, Song DH, Shin YJ, Cho SC, Kim BN, Ahn DH, Marquez-Caraveo ME, Gao H, Williams DW, Levine LR. (2007). Atomoxetine versus methylphenidate in paediatric outpatients with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, double-blind comparison trial. Aust N Z J Psychiatry; 41: 222-230
Wilens TE, Adler LA, Adams J, Sgambati S, Rotrosen J, Sawtelle R, Utzinger L, Fusillo S. (2008). Misuse and diversion of stimulants prescribed for ADHD: A systematic review of the literature. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 47: 1: 21-31
Wilens TE, Newcorn JH, Kratochvil CJ, Gao H, Thomason CK, Rogers AK, Feldman PD, Levine LR. (2006). Long-term atomoxetine treatment in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. The Journal of Pediatrics; 149: 1: 112-119
Referenties voor 2006
A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. The MTA Cooperative Group. Multimodal Treatment Study of Children with ADHD. (1999). Arch Gen Psychiatry; 56: 1073-1086
Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. (2002). Neurology; 58: 527-536
National Institute of Mental Health Multimodal. (2004a). Treatment Study of ADHD follow-up: 24-month outcomes of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics; 113: 754-761
National Institute of Mental Health Multimodal. (2004b). Treatment Study of ADHD follow-up: changes in effectiveness and growth after the end of treatment. Pediatrics; 113: 762-769
Aman MG, Marks RE, Turbott SH, Wilsher CP, Merry SN. (1991). Clinical effects of methylphenidate and thioridazine in intellectually subaverage children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 30: 246-256
Arnold LE, Christopher J, Huestis R, Smeltzer DJ. (1978). Methylphenidate vs dextroamphetamine vs caffeine in minimal brain dysfunction: controlled comparison by placebo washout design with Bayes' analysis. Arch Gen Psychiatry; 35: 463-473
Barkley RA, Fischer M, Smallish L, Fletcher K. (2003). Does the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder with stimulants contribute to drug use/abuse? A 13-year prospective study. Pediatrics; 111: 97-109
Barkley RA, McMurray MB, Edelbrock CS, Robbins K. (1990). Side effects of methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder: a systemic, placebo-controlled evaluation. Pediatrics; 86: 184-192
Biederman J, Baldessarini RJ, Wright V, Knee D, Harmatz JS. (1989). A double-blind placebo controlled study of desipramine in the treatment of ADD: I. Efficacy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 28: 777-784
Biederman J, Spencer T. (1999). Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) as a noradrenergic disorder. Biol Psychiatry; 46: 1234-1242
Chacko A, Pelham WE, Gnagy EM, Greiner A, Vallano G, Bukstein O, Rancurello M. (2005). Stimulant medication effects in a summer treatment program among young children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 44: 249-257
Connor DF, Fletcher KE, Swanson JM. (1999). A meta-analysis of clonidine for symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 38: 1551-1559
Efron D, Jarman F, Barker M. (1997a). Methylphenidate versus dexamphetamine in children with attention deficit hyperactivity disorder: A double-blind, crossover trial. Pediatrics; 100: E6
Efron D, Jarman F, Barker M. (1997b). Side effects of methylphenidate and dexamphetamine in children with attention deficit hyperactivity disorder: a double-blind, crossover trial. Pediatrics; 100: 662-666
Elia J, Borcherding BG, Rapoport JL, Keysor CS. (1991). Methylphenidate and dextroamphetamine treatments of hyperactivity: are there true nonresponders? Psychiatry Res; 36: 141-155
Evans SW, Pelham WE, Smith BH, Bukstein O, Gnagy EM, Greiner AR, Altenderfer L, Baron-Myak C. (2001). Dose-response effects of methylphenidate on ecologically valid measures of academic performance and classroom behavior in adolescents with ADHD. Exp Clin Psychopharmacol; 9: 163-175
Galanter CA, Carlson GA, Jensen PS, Greenhill LL, Davies M, Li W, Chuang SZ, Elliott GR, Arnold LE, March JS, Hechtman L, Pelham WE, Swanson JM. (2003). Response to methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder and manic symptoms in the multimodal treatment study of children with attention deficit hyperactivity disorder titration trial. J Child Adolesc Psychopharmacol; 13: 123-136
Gucuyener K, Erdemoglu AK, Senol S, Serdaroglu A, Soysal S, Kockar AI. (2003). Use of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy or electroencephalographic abnormalities. J Child Neurol; 18: 109-112
Handen BL, Breaux AM, Gosling A, Ploof DL, Feldman H. (1990). Efficacy of methylphenidate among mentally retarded children with attention deficit hyperactivity disorder [see comments]. Pediatrics; 86: 922-930
Handen BL, Feldman H, Gosling A, Breaux AM, McAuliffe S. (1991). Adverse side effects of methylphenidate among mentally retarded children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 30: 241-245
Hazell PL, Stuart JE. (2003). A randomized controlled trial of clonidine added to psychostimulant medication for hyperactive and aggressive children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 42: 886-894
Hechtman L, Greenfield B. (2003). Long-term use of stimulants in children with attention deficit hyperactivity disorder: safety, efficacy, and long-term outcome. Paediatr Drugs; 5: 787-794
Jadad AR, Booker L, Gauld M, Kakuma R, Boyle M, Cunningham CE, Kim M, Schachar R. (1999a). The treatment of attention-deficit hyperactivity disorder: an annotated bibliography and critical appraisal of published systematic reviews and metaanalyses. Can J Psychiatry; 44: 1025-1035
Jadad AR, Boyle M, Cunningham C, Kim M, Schachar R. (1999b). Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality
Jensen PS, Hinshaw SP, Swanson JM, Greenhill LL, Conners CK, Arnold LE, Abikoff HB, Elliott G, Hechtman L, Hoza B, March JS, Newcorn JH, Severe JB, Vitiello B, Wells K, Wigal T. (2001). Findings from the NIMH Multimodal Treatment Study of ADHD (MTA): implications and applications for primary care providers. J Dev Behav Pediatr; 22: 60-73
Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R, Spencer TJ, Biederman J, Wernicke J, Newcorn JH, Casat C, Milton D, Michelson D. (2002). Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 41: 776-784
Law SF, Schachar RJ. (1999). Do typical clinical doses of methylphenidate cause tics in children treated for attention-deficit hyperactivity disorder? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 38: 944-951
Mayes SD, Crites DL, Bixler EO, Humphrey FJ, Mattison RE. (1994). Methylphenidate and ADHD: influence of age, IQ and neurodevelopmental status. Dev Med Child Neurol; 36: 1099-1107
Michelson D, Allen AJ, Busner J, Casat C, Dunn D, Kratochvil C, Newcorn J, Sallee FR, Sangal RB, Saylor K, West S, Kelsey D, Wernicke J, Trapp NJ, Harder D. (2002). Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry; 159: 1896-1901
Michelson D, Buitelaar JK, Danckaerts M, Gillberg C, Spencer TJ, Zuddas A, Faries DE, Zhang S, Biederman J. (2004). Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 43: 896-904
Pearson DA, Santos CW, Roache JD, Casat CD, Loveland KA, Lachar D, Lane DM, Faria LP, Cleveland LA. (2003). Treatment effects of methylphenidate on behavioral adjustment in children with mental retardation and ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 42: 209-216
Pliszka SR, McCracken JT, Maas JW. (1996). Catecholamines in attention-deficit hyperactivity disorder: current perspectives. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 35: 264-272
Scahill L, Chappell PB, Kim YS, Schultz RT, Katsovich L, Shepherd E, Arnsten AF, Cohen DJ, Leckman JF. (2001). A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children with tic disorders and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry; 158: 1067-1074
Schachar R, Jadad AR, Gauld M, Boyle M, Booker L, Snider A, Kim M, Cunningham C. (2002b). Attention-deficit hyperactivity disorder: critical appraisal of extended treatment studies. Can J Psychiatry; 47: 337-348
Schachar R, Jadad AR, Gauld M, Boyle M, Booker L, Snider A, Kim M, Cunningham C. (2002a). Attention-deficit hyperactivity disorder: critical appraisal of extended treatment studies. Can J Psychiatry; 47: 337-348
Schachter HM, Pham B, King J, Langford S, Moher D. (2001). How efficacious and safe is short-acting methylphenidate for the treatment of attention-deficit disorder in children and adolescents? A meta-analysis. CMAJ; 165: 1475-1488
Short EJ, Manos MJ, Findling RL, Schubel EA. (2004). A prospective study of stimulant response in preschool children: insights from ROC analyses. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 43: 251-259
Smith BH, Pelham WE, Evans S, Gnagy E, Molina B, Bukstein O, Greiner A, Myak C, Presnell M, Willoughby M. (1998a). Dosage effects of methylphenidate on the social behavior of adolescents diagnosed with attention-deficit hyperactivity disorder. Exp Clin Psychopharmacol; 6: 187-204
Smith BH, Pelham WE, Gnagy E, Yudell RS. (1998b). Equivalent effects of stimulant treatment for attention-deficit hyperactivity disorder during childhood and adolescence. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 37: 314-321
Tourette's Syndrome Study Group. (2002). Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology; 58: 527-536
Varley CK, Trupin EW. (1982). Double-blind administration of methylphenidate to mentally retarded children with attention deficit disorder; a preliminary study. Am J Ment Defic; 86: 560-566
Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S. (2003). Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics; 111: 179-185
Wilens TE, Spencer TJ, Swanson JM, Connor DF, Cantwell D. (1999). Combining methylphenidate and clonidine: a clinically sound medication option. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 38: 614-619
