Laatste update: 22-01-2010
Meewerkende experts: P.W. Troost, C.E.J. Ketelaars, B.E. Lahuis
> Samenvatting
> Algemeen
> Antipsychotica
> Antidepressiva
> Stimulantia
> Adrenerge middelen
> Overige middelen
> Effectmetingen
> Literatuur
Wanneer psychosociale interventies onvoldoende werkzaam zijn bij de behandeling van ‘bijkomende’ problemen in het kader van ASS kan behandeling met psychofarmaca overwogen worden. De werkzaamheid van psychofarmaca is aangetoond voor de volgende vier symptoomclusters: disruptief gedrag (niveau 1), ADHD symptomen (niveau 2), angst en depressie (niveau 2) en repetitief gedrag/dwangmatigheid (niveau 2). Psychofarmaca zijn slechts in enkele studies rechtstreeks met elkaar vergeleken. Vergelijkende studies naar het effect van niet-medicamenteuze vs medicamenteuze behandelingen ontbreken al helemaal: er is slechts één RCT naar het effect van de combinatie oudertraining-medicatie vs medicatie alleen. Het bepalen van de volgorde van keuze is daarom voornamelijk gebaseerd op vergelijking van onderzoeksuitkomsten verkregen uit afzonderlijke studies.
Aanbevelingen
- Psychofarmaca komen in aanmerking wanneer ernstige symptomen blijven bestaan ondanks de inzet van psychosociale interventies.
- Wanneer disruptief gedrag als agressie en automutilatie sterk domineert is risperidon het middel van eerste keus, en binnen de groep van de antipsychotica daarna aripiprazole of pipamperon. Wanneer dit gecombineerd wordt met oudertraining valt een groter effect te verwachten waarbij mogelijk lager gedoseerd kan worden.
- Bij ADHD-symptomen is methylfenidaat de eerste keus en dexamfetamine de tweede keus. Hoewel patiënten met ASS sneller reageren met bijwerkingen op psychostimulantia (en dit geldt temeer bij kinderen met een verstandelijke beperking) is dit toch de beste optie gezien de grote ervaring met deze middelen, de snelle werking en de reversibiliteit na staken. Atomoxetine en vervolgens clonidine komen in aanmerking bij onvoldoende effect van de psychostimulantia op symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit. Er valt dan ook te denken aan risperidon of pipamperon, zeker wanneer er tevens sprake is van (ernstige) agressie.
- Bij angst en depressie komen fluoxetine, fluvoxamine en citalopram in aanmerking. Een nadeel is het vaak optreden van gedragsactivatie. Tweede stap is in dat geval risperidon of pipamperon.
- Bij interfererend repetitief gedrag/dwangmatigheid komen fluoxetine en fluvoxamine in aanmerking. Nadeel is het vaak optreden van gedragsactivatie. Bij onvoldoende effect is vervolgens risperidon te overwegen, en daarna pipamperon. Bij therapieresistente patiënten kunnen valproaat en carbamazepine als laatste keus middelen gegeven worden.
- Gewichtstoename en verstoringen in het lipiden- en glucosemetabolisme (metabool syndroom) zijn de belangrijkste bijwerkingen van de atypische antipsychotica. In verband hiermee is het raadzaam regelmatig glucose en lipiden te controleren. Klassieke antipsychotica kunnen toegepast worden bij metabole risicofactoren, al dan niet als gevolg van behandeling met atypische middelen. Dit dient echter gereserveerd te worden voor extreme gevallen, met zeer voorzichtig opbouwen van de dosis, gezien de kans op het optreden van dyskinesieen, ook bij lage doseringen.
- Na 6-12 maanden dient geëvalueerd te worden of medicatie nog steeds nodig is. In overleg met ouders en verzorgers kan geprobeerd worden in een stabiele periode de medicatie langzaam af te bouwen.
Flowchart
Beknopte omschrijving problematiek
Pervasieve ontwikkelingsstoornissen, ook wel aangeduid met de term ‘autisme spectrum stoornissen’ (ASS), worden in de DSM-IV en ICD-10 gekenschetst door problemen in de ontwikkeling van sociale en communicatieve vaardigheden en een beperkt repertoire van spel en gedrag. De autisme spectrum stoornissen behoren tot de neuropsychiatrische aandoeningen met een heterogene etiologie en een heterogeen klinisch beeld. Er is een grote genetische lading (tot 90%), maar ook pre- en perinatale factoren spelen een rol. Ook is autisme in hoge mate geassocieerd met epilepsie (30%) en mentale retardatie (ongeveer 70%). Van aandoeningen zoals het Fragiele X syndroom en tubereuze sclerose is bekend dat zij vaker gepaard gaan met ASS geven. De laatste jaren wordt in de literatuur een toename van ASS in de algemene bevolking beschreven. Het is de vraag of hier sprake is van een daadwerkelijke toename of dat de veranderde prevalentie eerder toe te schrijven is aan een andere wijze van diagnosticeren (Volkmar e.a., 2004).
De volgende subgroepen van de pervasieve ontwikkelingsstoornissen worden onderscheiden:autistische stoornis (het prototype ‘klassiek autisme’), syndroom van Asperger, syndroom van Rett, desintegratieve stoornis en een restgroep ‘Not Otherwise Specified’. Vanwege het zeer zeldzaam voorkomen van het syndroom van Rett en de desintegratieve stoornis zijn farmacologische studies vrijwel altijd verricht bij kinderen en jeugdigen met een autistische stoornis, het syndroom van Asperger en PDD Not Otherwise Specified (PDDNOS). Vaak gaan de voor de stoornis kenmerkende sociale en communicatieve problemen gepaard met ‘bijkomende’ problemen als agressie, automutilatie, hyperactiviteit, repetitief/dwangmatig gedrag, tics, angst- en stemmingsstoornissen en slaapproblemen. Voor meer informatie over het klinisch beeld, comorbiditeit, etiologie, prevalentie en prognose, zie wat is een autisme spectrum stoornis?
Plaatsbepaling farmacotherapie
Autisme spectrum stoornissen zijn chronische aandoeningen waarvoor geen genezing bestaat. In het beloop treden vaak verschuivingen op in het klinisch beeld. Gezien de zeer uiteenlopende uitingsvormen per individu en per ontwikkelingsfase is in alle gevallen grondige diagnostiek aangewezen om te komen tot een zo integraal mogelijke behandeling. De volgende behandelelementen worden vaak toegepast (Lahuis e.a., 2008):
- Psychoeducatie: informatie geven over de diagnose, de beperkingen en behandelingsmogelijkheden. Verwachtingen ten aanzien van de toekomst bespreken met aandacht voor verwerkingaspecten. Gewezen kan worden op belangrijke hulpinstanties als de Nederlandse Vereniging voor Autisme (NVA), Stichting MEE en eventuele regionale expertise centra;
- Ontwikkelingsstimulering: educatieve (TEACCH-)benadering gebaseerd op het aanbieden van een groeizaam gestructureerd opvoedingsklimaat;
- Ondersteuning en training op het gebied van school, vrijetijdsbesteding, wonen en werken;
- Gedragstherapie ter vermindering van ‘bijkomende’, met de ontwikkeling interfererende problemen.
Omdat alle psychofarmaca bijwerkingen kunnen geven verdient het sterk de voorkeur eerst gedragsmatige interventies toe te passen. Wanneer deze onvoldoende werkzaam blijken kan medicatie gegeven worden. De timing hiervan zal mede afhangen van de mate van lijdensdruk en/of stagnatie bij het kind in interactie met de omgeving. De combinatie met oudertraining is effectiever dan medicatie alleen, zoals recent werd aangetoond in een grote goed opgezette RCT van de RUPP groep (n=124). In deze studie bleek oudertraining in combinatie met risperidon, en bij onwerkzaamheid aripiprazole, na 24 weken behandeling effectiever dan medicatie alleen voor het verminderen van disruptief gedrag. Ook bleek er lager gedoseerd te kunnen worden in de combinatiegroep (Aman e.a., 2009).
De huidig beschikbare geneesmiddelen hebben geen van allen primair effect op de sociale- en communicatieve kernsymptomen van ASS. Wel kan medicatie vermindering geven van de vaak met autisme geassocieerde gedragsproblemen, en daarmee de ontvankelijkheid van het kind voor niet-medicamenteuze interventies (op school en werk, als ondersteuning bij het aanleren van gewenst gedrag) vergroten. De effectiviteit van psychofarmaca bij ASS is aangetoond voor de volgende vier symptoomclusters: disruptief gedrag (niveau 1), ADHD symptomen (niveau 2), angst- en depressie (niveau 2) en interfererend repetitief/dwangmatig gedrag (niveau 2). Er is daarbij overlap wat betreft het indicatiegebied van de verschillende typen medicatie: antipsychotica hebben bijvoorbeeld zowel effect op agressie en hyperactiviteit als op repetitief/dwangmatig gedrag. Primair wordt gekozen om het hoofdsymptoom te behandelen welke het meeste lijden en/of stagnatie geeft. Bij voorkeur door één of in ieder geval zo min mogelijk middelen, waarbij mogelijk één middel ingezet kan worden voor meerdere aanwezige symptomen. In de hierna volgende tekst wordt een overzicht gegeven van RCT’s en open studies, spaarzaam aangevuld met klinische casuïstiek en ervaringen uit de klinische praktijk. Zelden gebruikte psychofarmaca zijn niet opgenomen in de tekst.
Effectiviteit
Onderzoek uit de tachtiger jaren liet zien dat klassieke middelen zoals haloperidol en pimozide een gunstig effect kunnen hebben bij patiënten met ASS (Campbell e.a., 1982; Naruse e.a., 1982). De toepassing van deze middelen is echter beperkt gebleven vanwege de hoge incidentie van acute- en tardieve dyskinesieën bij doseringen van 1 tot 2 mg per dag (Campbell M e.a., 1997). Om deze reden heeft het onderzoek zich vanaf de jaren negentig toegespitst op de atypische antipsychotica. Open studies en soms alleen case reports zijn gepubliceerd bij clozapine (Zuddas e.a., 1996) en ziprasidone (McDougle e.a., 2002; Malone e.al., 2007). Olanzapine is in enkele open label studies onderzocht (Malone RP e.a., 2001; Kemner e.a., 2002; Potenza MN e.a., 1999) en in een kleine RCT (Hollander E e.a., 2006a). In deze studies naar de effecten van olanzapine werd een grote variatie in het percentage responders gevonden: tussen de 12% en 86% van de proefpersonen vertoonde een positieve respons. Wat betreft pipamperon is er geen gepubliceerd onderzoek aangaande ASS beschikbaar, maar in de praktijk is dit middel wegens de langdurige klinische ervaring bij ernstige gedragsproblemen nog steeds van belang. Quetiapine werd niet effectief bevonden in één kleine open studie (Martin e.a., 1999) en matig effectief (40% responders) in een retrospectieve studie bij ambulante patiënten in de leeftijdsgroep van 5 tot 28 jaar, met in 50% van de gevallen bijwerkingen (Corson e.a., 2004).
Van de atypische antipsychotica is alleen risperidon onderzocht in meerdere placebogecontroleerde studies. De resultaten zijn consistent over de verschillende studies met vergelijkbaar design. De effecten van risperidon zijn breed te noemen: vermindering van onrust, affectlabiliteit, boosheid, driftaanvallen, automutilatie, hyperactiviteit en stereotiep gedrag (McDougle e.a., 2008; Parikh e.a., 2008). Korte termijn verbetering van agressie, prikkelbaarheid en automutileren trad op bij omstreeks 70% van de kinderen (McCracken e.a., 2002; Shea e.a., 2004) met tevens vermindering van repetitief gedrag ( McDougle e.a., 2005). Dit effect bleek na 8 maanden nog steeds aanwezig (Aman e.a., 2005; Troost e.a., 2005). Kerndomeinen zoals ‘sociale isolatie’ en ‘interesse in communicatie met anderen’ verbeterden niet in twee RCT’s (McDougle e.a., 2005; Pandina e.a., 2007). In een andere RCT was dit slechts in enige mate het geval (Shea e.a., 2004).
Risperidon is als enig atypisch antipsychoticum gericht onderzocht op mogelijke effecten op de cognitie. De RUPP onderzoeksgroep vond geen afname in cognitief functioneren zoals gemeten met een cognitieve testbatterij (Aman e.a., 2008). In een andere RCT was er geen negatief effect op reactietijden bij het doen van enkele computertaakjes, met mogelijk zelfs positieve effecten op het werkgeheugen (Troost e.a., 2006a). Het betrof echter kleine aantallen in beide onderzoeksarmen met veel uitval bij de jongste kinderen.
Deze veelheid aan onderzoek, waarbij resultaten in vergelijkbare studies zijn gerepliceerd, rechtvaardigt risperidon als eerste keus middel te selecteren voor de behandeling van disruptief gedrag, en dit middel ook bij andere targetsymptomen met voorrang toe te passen.
Wegens het frequent optreden van de bijwerkingen gewichtstoename en hyperprolactinemie (Troost e.a., 2007, Anderson e.a., 2007), is uitgekeken naar alternatieve middelen uit de groep van de atypische antipsychotica. Het effect van aripiprazole op disruptief gedrag werd onderzocht bij 25 kinderen met het syndroom van Asperger of PDDNOS. Na 14 weken was er respons bij 88% van de kinderen, met in 36% van de gevallen milde EPS symptomen. Ook dit nieuwe atypische antipsychoticum bleek gewichtstoename te geven, af te leiden uit een significante toename van Z BMI scores (Stigler e.a., 2009). De korte termijn effectiviteit van aripiprazole vs placebo werd bevestigd in een zeer recent gepubliceerde RCT bij 218 kinderen (leeftijd 6-17 jaar) met een autistische stoornis. Na 8 weken was er op de ABC-irritability subschaal een significante vermindering van 13,2 in de aripiprazole groep vs 8,4 in de placebogroep. Ook in deze studie trad bij doseringen tussen 5 en 15 mg/kg per dag na 8 weken een significante gewichtstoename op van 1,5 kg in de aripiprazole groep vs 0,3 kg in de placebogroep. Belangrijkste bijwerking was sedatie (Marcus e.a., 2009).
Belangrijke informatie
Bijwerkingen: Zie voor uitgebreide informatie over bijwerkingen, bijwerkingen algemeen onder antipsychotica in het formularium. In het grote RUPP onderzoek naar de effecten van risperidon op disruptief gedrag bij kinderen met een autistische stoornis (bij aanvang n=102) werden tot 8 maanden behandelingsduur bijwerkingen als slaperigheid, moeheid, tremor en speekselvloed gemeld, maar deze waren in het algemeen mild of matig en tevens reversibel na staken (Aman e.a., 2005).
Gebruiksgemak: Risperidon en pipamperon zijn wegens hun verkrijgbaarheid in vloeistof eenvoudig te titreren, waarbij met zeer lage doseringen gestart kan worden. Tevens kan de toediening in druppels voordeel opleveren bij patiënten die problemen hebben met het doorslikken van tabletten en/of capsules.
Toepasbaarheid: De antipsychotica zijn effectief bij disruptief gedrag, hyperactiviteit, interfererend repetitief gedrag/dwangmatigheid, tics en (dreigende) psychose. De leeftijd waarbij risperidon is onderzocht varieert van 3 tot 17 jaar oud (McDougle e.a., 2008) met 18 maanden als laagste ontwikkelingsniveau (Stigler KA e.a., 2004a).
Overige farmacotherapeutische overwegingen: In de praktijk komt het regelmatig voor dat het ene antipsychoticum niet helpt (of teveel bijwerkingen geeft) terwijl vervolgens een ander middel binnen deze groep wel voldoende gunstige effecten sorteert. Risperidon is het eerste keus middel bij ASS-patiënten, tweede keus is aripiprazole of pipamperon. Clozapine is laatste keus omdat regelmatige ECG en bloedcontroles noodzakelijk zijn wat uiteraard ongewenst is in deze populatie. Een typisch antipsychoticum als haloperidol is te overwegen bij fors overgewicht en verstoringen in het lipiden- en glucosemetabolisme (metabool syndroom) al dan niet als gevolg van behandeling met atypische middelen. In de praktijk is het bij de keuze van middelen vaak moeilijk laveren tussen de twee ‘kwaden’ EPS (vooral typische middelen) versus metabool syndroom (vooral atypische middelen). Helaas zijn de enige twee publicaties bij kinderen met ASS waarin risperidon direct vergeleken werd met haloperidol van mindere kwaliteit: het aantal proefpersonen was klein, inclusiecriteria voor doelsymptomen ontbraken en er werd geen primaire uitkomstmaat gedefinieerd (Miral S e.a., 2008; Gencer e.a., 2008). Hierdoor zijn er geen eenduidige conclusies te trekken uit dit onderzoek.
Wat betreft de keuze tussen de atypische middelen onderling: gewichtstoename treedt op, in afnemende reeks, bij: clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone en aripiprazole (Stigler e.a., 2004a). De plaats van pipamperon in dit rijtje is onduidelijk. Aripiprazole lijkt wat betreft korte termijn effecten op disruptief gedrag even werkzaam als risperidon met als belangrijk voordeel minder gewichtstoename (Correll e.a., 2009). Daarmee zijn er goede argumenten om aripiprazole op dit moment als tweede keus middel naar voren te schuiven. Pipamperon kan daarnaast gehandhaafd blijven vanwege de zeer ruime klinische ervaring. Aripiprazole zal zeer wel de koppositie van risperidon voor de behandeling van disruptief gedrag kunnen overnemen wanneer de eerste gunstige berichten bevestigd worden in binnenkort te verschijnen RCT’s. In de nabije toekomst zou ziprasidone een grotere rol kunnen gaan spelen, dit middel is in Nederland niet verkrijgbaar.
Alle atypische antipsychotica kunnen metabole veranderingen induceren. In een grote cohort studie, lopend van 2001 tot 2007, waarin bij 505 kinderen tussen 4 en 19 jaar die voor het eerst een atypisch antipsychoticum gebruikten (aripiprazol, olanzapine, quetiapine of risperidon) voor onder andere de indicaties stemmingsstoornis, schizofrenie en disruptieve stoornis, werd na 12 weken de verandering in lipiden parameters bepaald. Bij olanzapine en quetiapine waren de totale cholesterol, de triglyceriden, en de HDL waarden significant gestegen. Bij risperidon stegen alleen de triglyceriden. Bij aripiprazole waren er geen significante veranderingen in metabole parameters ten opzichte van placebo (Correll e.a., 2009). In verband hiermee is het raadzaam regelmatig glucose en lipiden te controleren (Melkersson e.a., 2004). Een bruikbare Nederlandse richtlijn betreffende deze controles (bij volwassenen met schizofrenie) is gepubliceerd door Cahn e.a. (2008). Het advies is om na 6-12 maanden steeds te evalueren of medicatie nog noodzakelijk is. Het wordt aanbevolen om in overleg met ouders/verzorgers de medicatie in een stabiele periode langzaam af te bouwen. Het verdient hierbij de voorkeur ook effectmaten te gebruiken (zie effectmetingen). Bij langzame afbouw kan in geval van terugval zo nodig de medicatie weer worden opgehoogd.
Effectiviteit
Terwijl er gunstige effecten beschreven zijn bij volwassenen blijkt dat bij kinderen en jeugdigen met ASS een precaire balans bestaat tussen matige effecten op dwangmatig, dysfoor, agressief en teruggetrokken gedrag enerzijds en lastige bijwerkingen (gedragsactivatie) anderzijds. De indruk bestaat dat hoe jonger het kind is, hoe nadeliger deze balans uitslaat. Een aantal kleine en/of open studies schetst het beeld dat de patiëntjes wel gunstig kunnen reageren op SSRI’s of clomipramine (McDougle e.a., 2000) maar zeer regelmatig een forse ‘gedragsactivatie’ vertonen. Enkele publicaties na de review van McDougle berichtten over een gunstig effect van een lage dosis venlafaxine (Hollander e.a., 2000), citalopram (Namerow e.a., 2003), een zwak positief effect van mirtazepine (Posey e.a., 2001) en een matig effect van fluvoxamine (Martin e.a., 2003). Tot op heden zijn er twee RCT’s aangaande SSRI’s bij ASS gepuliceerd. Hollander e.a. (2005) vond een gunstig effect bij fluoxetine (gemiddeld 0,4 mg/kg) en daarbij geen significante bijwerkingen vergeleken met de placebogroep. In een recente multi-center RCT werd het effect van citalopram gedurende 12 weken bij kinderen met ASS en een hoge mate van repetitief gedrag onderzocht. Geconcludeerd werd dat er geen effect was t.o.v. de placebo-groep. Verder was het gebruik van citalopram significant vaker geassocieerd met bijwerkingen (King e.a., 2009).
Te concluderen valt dat SSRI’s bij kinderen en jeugdigen mogelijk een gunstig effect op bepaalde aspecten van ASS kunnen hebben, maar dat regelmatig onacceptabele bijwerkingen optreden. Afgaande op het afwezige effect van citalopram op repetitief gedrag is de werkzaamheid van SSRI’s op dit domein vooralsnog teleurstellend. Bij volwassenen bestaan er voor clomipramine, fluvoxamine en sertraline enige aanwijzingen voor positieve effecten. Het is lastig om de verbetering bij deze patiënten eenduidig te beschrijven; veelal wordt genoemd dat de dwangmatigheid, stemming en de contact-/communicatiemogelijkheden verbeteren (McDougle e.a., 2000). De doseringen bij kinderen zijn niet verschillend ten opzichte van de doorsnee doseringen bij volwassenen met stemmingsstoornissen. In één interessant onderzoek is de effectiviteit van haloperidol met clomipramine vergeleken; het bleek dat de twee middelen een vergelijkbaar effect uitoefenden, maar dat de patiënten op clomipramine veel vaker wegens bijwerkingen en/of gebrek aan effect moesten afhaken (Remington e.a., 2001). Het aantal uitvallers was zo hoog dat er geen eenduidige conclusie te trekken valt uit dit onderzoek. Wat betreft imipramine schetst één kleine studie onvoldoende verbetering, maar wel bijwerkingen zoals ‘psychotische spraak’ en gedesorganiseerd gedrag (Campbell e.a., 1971).
Belangrijke informatie
Bijwerkingen: De SSRI’s zijn bij ASS-patiënten somatisch als veilig te beschouwen. Bijwerkingen in de vorm van gedragsactivatie (hyperactiviteit, agitatie, soms tics/dwangmatige handelingen en, zeldzaam, extrapiramidale symptomen, en dan vooral acathisie) komen echter veel voor. Het is dan ook zaak met zeer lage doseringen te starten en minstens wekelijks te controleren op bijwerkingen.
Een open onderzoek met fluvoxamine vermeldde een frequentie van hyperactiviteit en agitatie van 50%. Deze symptomen waren voor 17% van de deelnemers ernstig genoeg om deelname aan de studie te staken. Ook slapeloosheid (50%), hoofdpijn (33%), eetlustvermindering (22%), gastro-intestinale klachten (17%) en rhinitis (11%) werden gerapporteerd (Martin e.a., 2003). Klassieke antidepressiva zijn wat betreft bijwerkingen bij ASS-patiënten niet direct vergeleken met een SSRI. Wel bleek uit onderzoek dat clomipramine meer bijwerkingen geeft dan bijvoorbeeld een middel als haloperidol (Remington e.a., 2001). SSRI’s hebben overigens vrijwel altijd de voorkeur boven klassieke antidepressiva, gezien de zeldzame maar wel beschreven (potentieel ernstige) cardiale bijwerkingen van de tricyclische middelen. Recent werden zorgen geuit omtrent de veiligheid van SSRI’s. Het ging hierbij vooral om suïcidaal gedrag. Mogelijk zouden ongepubliceerde gegevens een ander beeld laten zien dan tot op heden werd aangenomen (Whittington e.a., 2004). Het huidig standpunt van de Nederlandse Vereniging van Psychiatrie hierover luidt: "Antidepressiva kunnen wel degelijk met goede resultaten worden voorgeschreven aan kinderen en jeugdigen. Voorwaarden daarvoor zijn wel: strikte indicatie en goede begeleiding door een psychiater, bij voorkeur een kinder- en jeugdpsychiater. Deze zal de diagnose moeten stellen en de patiënt moeten begeleiden. Wel blijft psychotherapie, en niet medicatie, het eerst aangewezen middel bij behandeling van depressies bij kinderen en jeugdigen." (Zie link www.nvvp.net).
Toepasbaarheid: Er zijn enige aanwijzingen dat SSRI’s gunstige effecten kunnen uitoefenen op angst-, dwang- en depressiesymptomen in het kader van ASS (McDougle e.a., 2000; Namerow e.a., 2003; Kolevzon e.a., 2006). Afgaande op het afwezige effect van citalopram op repetitief gedrag is werkzaamheid van SSRI’s op dit domein vooralsnog teleurstellend (King et al., 2009). SSRI’s zijn het meest onderzocht in de leeftijdsgroep van 5 tot 18 jaar oud. Ook zijn zij onderzocht bij kinderen met een verstandelijke beperking en is er een studie gedaan bij kinderen vanaf 2 jaar (DeLong e.a., 2002).
Overige farmacotherapeutische overwegingen: De onderbouwing voor het gebruik van een antidepressivum bij ASS is vooralsnog zwak. Indien gekozen wordt voor deze groep middelen, kan op grond van het open onderzoek gekozen worden voor fluoxetine of fluvoxamine. Door het veelvuldig voorkomen van bijwerkingen moet in het begin zeer laag gedoseerd worden en zorgvuldig worden gecontroleerd bij het titreren van de dosis. Bij de keuze van een SSRI bij ASS zijn te verwachten interacties, gemak van doseren in verband met toedieningsvorm (druppels), werkingsduur van belang.
Effectiviteit
Het effect van stimulantia op ADHD-symptomen bij -meestal verstandelijk gehandicapte- kinderen met ASS is minder vaak gunstig dan bij typische kinderen met ADHD en zij geven vaker bijwerkingen. Terwijl in een placebo gecontroleerde crossover studie van een week een succespercentage van 61% werd gerapporteerd (Handen e.a., 2000), kwam een retrospectieve studie op slechts 25% responders (Stigler e.a., 2004). Daarbij was opvallend dat patiënten met de stoornis van Asperger een iets betere respons lieten zien op ADHD-symptomen dan patiënten met een autistische stoornis. In een RCT van de RUPP groep met een dubbelblind placebogecontroleerd crossover design van 4 weken werd bij 66 kinderen met ASS in de leeftijd van 5 tot 14 jaar het effect van methylfenidaat op symptomen van ADHD bestudeerd. Methylfenidaat bleek superieur te zijn ten opzichte van placebo. Symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit verbeterden in sterkere mate dan symptomen van inattentie (Posey e.a., 2007). In een secundaire analyse bleek ook het sociale functioneren te verbeteren (Jahromi e.a., 2009). Daarnaast is methylfenidaat in ten minste twee studies effectief gebleken voor de behandeling van agressie bij kinderen met ASS (Handen e.a., 2000; Quintana e.a., 1995).
Belangrijke informatie
Bijwerkingen: Psychostimulantia kunnen somatisch als veilig beschouwd worden. Vooral bij ASS en/of een verstandelijke beperking kunnen echter in sterke mate psychiatrische bijwerkingen optreden: versterkte driftbuien, ontstemming of toename van stereotiep/dwangmatig gedrag. Ook kan een kind reageren met sterke vermindering van contactinitiatieven. Motorische en gedragsmatige bijwerkingen zijn soms moeilijk te onderscheiden van al aanwezige stereotypieën en dwanghandelingen. Overigens zullen de hier vermelde bijwerkingen snel weer verdwijnen na staken van het middel.
Toepasbaarheid: Een belangrijk voordeel is de al meer dan 70 jaar bestaande ervaring met de psychostimulantia waarbij de veiligheid en effectiviteit in minstens 160 RCT’s is onderzocht. Methylfenidaat is bovendien één van de weinige psychofarmaca die (voor de indicatie ADHD) geregistreerd is voor kinderen. Een ander voordeel is de snelle werkzaamheid.
Effectiviteit
Clonidine is matig effectief bevonden bij de behandeling van prikkelbaarheid en hyperactiviteit bij kinderen met een autistische stoornis (Fankhauser e.a., 1992; Jaselskis e.a., 1992). Ook bleek clonidine een effectieve sedatie te geven voor het afnemen van een EEG bij patiënten met een autistisch stoornis (Mehta e.a., 2004).
In twee open pilot studies naar de effecten van atomoxetine op ADHD symptomen bij kinderen met ASS werd in ongeveer 2/3 van de gevallen een klinisch relevante response gezien (Troost e.al., 2006b; Posey e.a., 2006). Arnold e.a. (2006) voerden de eerste RCT uit naar de effectiviteit en veiligheid van atomoxetine bij kinderen met ASS en ADHD. In deze placebogecontroleerde cross-over trial met 16 kinderen (5-15 jaar) bleek atomoxetine superieur ten opzichte van placebo wat betreft vermindering van hyperactiviteit en impulsiviteit. Er waren geen significante verschillen waar te nemen op de ‘inattentive’ symptomen.
Belangrijke informatie
Bijwerkingen: Clonidine kan vooral hypotensie, sedatie, duizeligheid en depressieve klachten veroorzaken. ECG-veranderingen zijn niet waargenomen. Van atomoxetine zijn bij kinderen de volgende bijwerkingen beschreven: verminderde eetlust, in- en doorslaapproblemen, sedatie, depressie, tremoren, pruritus, mydriasis. Recent (Wooltorton, 2005) is naar aanleiding van een meta-analyse een melding gekomen van mogelijk toegenomen suïcidaal gedrag bij kinderen en adolescenten die atomoxetine gebruikten. Advies is dan ook patiënten en ouders voor te lichten over dit risico en op de hoogte te brengen van mogelijke signalen en klachten. Wanneer dit optreedt moet het middel worden gestaakt.
Gebruiksgemak: Atomoxetine is sinds januari 2004 bij kinderen geregistreerd voor de indicatie ADHD maar wordt door de meeste ziektekostenverzekeraars nog niet vergoed.
Toepasbaarheid: Clonidine kan matig effectief zijn bij overprikkeld en hyperactief gedrag bij patiënten met een ernstige ASS. Atomoxetine bij ADHD-symptomen in het kader van ASS lijkt op grond van een eerste RCT veelbelovend voor vermindering van hyperactiviteit en impulsiviteit, zonder echter positieve effecten op de concentratie. Bijwerkingen zijn mild en voornamelijk van gastro-intestinale aard. Grotere placebo gecontroleerde studies met een parallel design zijn aangewezen om te komen tot een definitieve plaatsbepaling van atomoxetine bij kinderen met ASS. In de loop van 2010 zullen de resultaten van een in Nederland uitgevoerde multisite RCT (‘RADAR studie’) beschikbaar komen.
Effectiviteit
Een aantal andere middelen zijn zeer beperkt onderzocht of heeft anderszins een beperkte betekenis. Het effect van lithium is teleurstellend, er is geen overtuigend adequaat onderzoek voorhanden om dit middel voor te schrijven. Een mogelijk succes is alleen te verwachten bij een verdenking op een comorbide bipolaire component.
Enkele open studies rapporteren een gunstig effect van anti-epileptica op gedragsproblemen, ook bij ASS-patiënten zonder epilepsie (Di Martino e.a., 2001). In een kleine RCT had valproaat een significant effect ten opzichte van placebo bij de behandeling van repetitief gedrag (Hollander e.a., 2006b). Levetiracetam bleek niet effectief in een RCT (Wasserman S e.a., 2006). Ook lamotrigine bleek in een dubbelblind onderzoek niet werkzaam (Belsito e.a., 2001). Op grond van deze studies kunnen valproaat of carbamazepine als laatste keus bij therapieresistente patiënten gegeven worden.
Andere studies zijn verricht naar het effect van naltrexon (opiaatantagonist), buspiron (anxiolyticum), amantadine (dopamine agonist en NMDA antagonist) en secretine (dunne darmhormoon met effect op alvleesklier secretie). Hieruit bleek dat naltrexon alleen een bescheiden gunstig effect heeft bij teruggetrokken autistische kinderen, die in vlagen hyperactief zijn (Buitelaar e.a., 2000). Na initiële bemoedigende kleine studies bleek buspiron in een groter dubbel-blind onderzoek niet effectief te zijn als anxiolyticum bij angststoornissen (niet-gepubliceerde studie, het resultaat werd wel opgenomen in de Amerikaanse bijsluitertekst (website FDA)). Dit maakt het onwaarschijnlijk dat het middel bij ASS een effectief middel is. Amantadine lijkt een bescheiden effect te kunnen hebben op hyperactiviteit bij autistische kinderen (King e.a., 2001). Melatonine verkort de inslaaptijd en verlengt waarschijnlijk de slaaptijd bij kinderen en jeugdigen met gevarieerde problematiek, waaronder kinderen met de stoornis van Asperger (Paavonen e.a., 2003). Mogelijk werkt melatonine via herstel van een verstoord circadiaan ritme, hoewel ook slaapproblemen verbeteren die hier los van lijken te staan (Gordon, 2000).
Naar aanleiding van een kleine open studie met vervolgens veel positieve berichten in de pers en internet, is secretine op een dubbelblind placebogecontroleerde manier onderzocht bij grote groepen kinderen. Er kon nimmer een (klinisch) significant effect gerapporteerd worden, niet van éénmalige injecties, noch van herhaalde injecties (Levy, 2002; Owley e.a., 2001). Over vitamine B6 en magnesium zijn enkele dubbelblinde studies verricht in de tachtiger jaren. De interpretaties van de betekenis van deze studies is beperkt en voor de klinische praktijk is er dan ook tot op heden geen reden tot het voorschrijven van grote hoeveelheden vitamines. Over het multivitaminepreparaat ‘Supernu’ bestaan geen wetenschappelijke publicaties. DiMethylGlycine (dieetsupplement) was onderwerp van twee dubbelblind placebo gecontroleerde studies (Bolman e.a., 1999; Kern e.a., 2001). Beide studies konden geen (klinisch) significant effect aantonen.
Effecten van farmacotherapie op symptomen van ASS-patiënten kunnen gemeten worden met: de Clinical Global Impression of Severity scale (CGI-S), de Conners schalen, de Aberrant Behavior Checklist (Aman e.a., 1985), de MOAS (modified overt agression scale op agressief gedrag) (Kay e.a., 1988, vertaling Buitelaar) en de Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Scahill e.a., 1997). Ook is het mogelijk om enkele, door de ouders van een patiënt gedefinieerde doelen, gedetailleerd te omschrijven en vervolgens gedurende de therapie te volgen (Arnold e.a., 2003). De Goal Attainment Scale zou een eenvoudig toe te passen instrument kunnen zijn om meer algemene symptomen te scoren; dit is van belang omdat de indicatie niet altijd scherp omschreven is. Zie voor informatie over deze instrumenten diagnostiek bij ASS.
Referenties 2006-2009
Voor beschikbare evidence tabellen van de literatuur klik hier.
Aman MG, McDougle CJ, Scahill L, Handen B, Arnold LE, Johnson C, Stigler KA, Bearss K, Butter E, Swiezy NB, Sukhodolsky DD, Ramadan Y, Pozdol SL, Nikolov R, Lecavalier L, Kohn AE, Koenig K, Hollway JA, Korzekwa P, Gavaletz A, Mulick JA, Hall KL, Dziura J, Ritz L, Trollinger S, Yu S, Vitiello B, Wagner A; the Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. (2009). Medication and parent training in children with pervasive developmental disorders and serious behavior problems: results from a randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 23(epub)
Aman MG, Hollway JA, McDougle CJ, Scahill L, Tierney E, McCracken JT, Arnold LE, Vitiello B, Ritz L, Gavaletz A, Cronin P, Swiezy N, Wheeler C, Koenig K, Ghuman JK, Posey DJ. (2008). Cognitive effects of risperidone in children with autism and irritable behavior. J Child Adolesc Psychopharmacol; 18(3): 227-236
Anderson GM, Scahill L, McCracken JT, McDougle C, Aman MG, Tierney E, Arnold LE, Martin A, Katsovich L, Posey DJ, Shah B, Vitiello B. (2007). Effects of short- and long-term risperidone treatment on prolactin levels in children with autism. Biol Psychiatry; 15;61(4): 545-550
Arnold LE, Aman MG, Cook AM, Witwer AN, Hall KL, Thompson S, Ramadan Y. (2006). Atomoxetine for hyperactivity in autism spectrum disorders: placebo-controlled crossover pilot trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 45(10): 1196-1205
Cahn W, Ramlal R, Bruggeman R, De Haan L, Scheepers FE, Van Soest MM, Assies J, Slooff CJ. (2008). Preventie en behandeling van somatische complicaties bij antipsychoticagebruik. Tijdschrift voor psychiatrie; 50: 579-591
Correll CU, Manu P, Olshanskiy V, Napolitano B, Kane JM, Malhotra AK. (2009). Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA; 28(16): 1765-1773
Gencer O, Emiroglu FN, Miral S, Baykara A, Dirik E. (2008). Comparison of long-term efficacy and safety of risperidone and haloperidol on children and adolescents with autistic disorder. An open label maintenance study. Eur Child Adolesc Psychiatry; 17(4): 217-225
Hollander E, Wasserman S, Swanson EN, Chaplin W, Schapiro ML, Zagursky K, Novotny S. (2006a). A double-blind placebo-controlled pilot study of olanzapine in childhood/adolescent pervasive developmental disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 16(5): 541-548
Hollander E, Soorya L, Wasserman S, Esposito K, Chaplin W, Anagnostou E. (2006b). Divalproex sodium versus placebo in the treatment of repetitive behaviours in autism spectrum disorder. Int J Neuropsychopharmacol; 9(2): 209-13
Jahromi LB, Kasari CL, McCracken JT, Lee LS, Aman MG, McDougle CJ, Scahill L, Tierney E, Arnold LE, Vitiello B, Ritz L, Witwer A, Kustan E, Ghuman J, Posey DJ. (2009). Positive effects of methylphenidate on social communication and self-regulation in children with pervasive developmental disorders and hyperactivity. J Autism Dev Disord; 39(3): 395-404
King BH, Hollander E, Sikich L, McCracken JT, Scahill L, Bregman JD, Donnelly CL, Anagnostou E, Dukes K, Sullivan L, Hirtz D, Wagner A, Ritz L; STAART Psychopharmacology Network. (2009). Lack of efficacy of citalopram in children with autism spectrum disorders and high levels of repetitive behavior. Arch Gen Psychiatry; 66(6): 583-590
Kolevzon A, Mathewson KA, Hollander E. (2006). Selective serotonin reuptake inhibitors in autism: a review of efficacy and tolerability. J Clin Psychiatry; 67(3): 407-14. Review
Lahuis BE, Ketelaars C, Troost PW, Buitelaar JK. (2008). Autisme en psychofarmaca. In: R. Didden & B. Huskens (Red.), Begeleiding van kinderen en jongeren met autisme. Van onderzoek naar praktijk (pp. 272-289). Houten: Bohn Stafleu van Loghum
Malone RP, Delaney MA, Hyman SB, Cater JR. (2007). Ziprasidone in adolescents with autism: an open-label study. J Child Adolesc Psychopharmacol; 17(6): 779-90
Marcus RN, Owen R, Kamen L, Manos G, McQuade RD, Carson WH, Aman MG. (2009). A placebo-controlled, fixed-dose study of aripiprazole in children and adolescents with irritability associated with autistic disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 48(11): 1110-1119
McDougle CJ, Stigler KA, Erickson CA, Posey DJ. (2008). Atypical antipsychotics in children and adolescents with autistic and other pervasive developmental disorders. J Clin Psychiatry;69 Suppl 4: 15-20. Review
Miral S, Gencer O, Inal-Emiroglu FN, Baykara B, Dirik E. (2008). Risperidone versus haloperidol in children and adolescents with AD: a randomized, controlled, double-blind trial. Eur Child Adolesc Psychiatry; 17(1): 1-8
Pandina GJ, Bossie CA, Youssef E, Zhu Y, Dunbar F. (2007). Risperidone improves behavioral symptoms in children with autism in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Autism Dev Disorder; 37: 367-373
Parikh MS, Kolevzon A, Hollander E. (2008). Psychopharmacology of aggression in children and adolescents with autism: a critical review of efficacy and tolerability. J Child Adolesc Psychopharmacol; 18(2): 157-178
Posey DJ, Aman MG, McCracken JT, Scahill L, Tierney E, Arnold LE, Vitiello B, Chuang SZ, Davies M, Ramadan Y, Witwer AN, Swiezy NB, Cronin P, Shah B, Carroll DH, Young C, Wheeler C, McDougle CJ. (2007). Positive effects of methylphenidate on inattention and hyperactivity in pervasive developmental disorders: an analysis of secondary measures. Biol Psychiatry; 61(4): 538-544
Posey DJ, Wiegand RE, Wilkerson J, Mayanrd M, Stigler KA, McDougle CJ. (2006). Open-label atomoxetine for attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms associated with high-functioning pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol; 16(5): 599-610
Stigler KA, Diener JT, Kohn AE, Li L, Erickson CA, Posey DJ , McDougle CJ. (2009). Aripoprazole in pervasive developmental disorder not otherwise specified and Asperger’s disorder: a 14-week, prospective, open-label study. J Child Adolesc Psychopharmacol; (3): 265-74
Troost PW, Lahuis BE, Hermans MH, Buitelaar JK, van Engeland H, Scahill L, Minderaa RB, Hoekstra PJ. (2007). Prolactin release in children treated with risperidone: impact and role of CYP2D6 metabolism. J Clin Psychopharmacol; 27(1): 52-57
Troost PW, Althaus M, Lahuis BE, Buitelaar JK, Minderaa RB, Hoekstra PJ. (2006a). Neuropsychological effects of risperidone in children with pervasive developmental disorders: a blinded discontinuation study. J Child Adolesc psychopharmacol; 16(5): 561-573
Troost PW, Steenhuis MP, Tuynman-Qua HG, Kalverdijk LJ, Buitelaar JK, Minderaa RB, Hoekstra PJ. (2006b). Atomoxetine for attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in children with pervasive developmental disorders: a pilot study. J Child Adlosc Psychpharmacol; 16(5): 611-619
Wasserman S, Iyengar R, Chaplin WF, Watner D, Waldoks SE, Anagnostou E, Soorya L, Hollander E. (2006). Levetiracetam versus placebo in childhood and adolescent autism: a double-blind placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol; 21(6): 363-367
Referenties voor 2006
Aman MG, Arnold LE, McDougle CJ, Vitiello B, Scahill L, Davies M, McCracken JT, Tierney E, Nash PL, Posey DJ, Chuang S, Martin A, Shah B, Gonzalez NM, Swiezy NB, Ritz L, Koenig K, McGough J, Ghuman JK, Lindsay RL. (2005). Acute and long-term safety and tolerability of risperidone in children with autism. J Child Adolesc Psychopharmacol; 15(6): 869-884
Aman MG, Singh NN, Stewart AW, Field CJ. (1985). The aberrant behavior checklist: a behavior rating scale for the assessment of treatment effects. Am J Ment Defic; 89: 485-491
Arnold LE, Vitiello B, McDougle C, Scahill L, Shah B, Gonzalez NM, Chuang S, Davies M, Hollway J, Aman MG, Cronin P, Koenig K, Kohn AE, McMahon DJ, Tierney E. (2003). Parent-defined target symptoms respond to risperidone in RUPP autism study: customer approach to clinical trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 42: 1443-1450
Belsito KM, Law PA, Kirk KS, Landa RJ, Zimmerman AW. (2001). Lamotrigine therapy for autistic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Autism Dev Disord; 31: 175-181
Bolman WM, Richmond JA. (1999). A double-blind, placebo-controlled, crossover pilot trial of low dose dimethylglycine in patients with autistic disorder. J Autism Dev Disord; 29: 191-194
Buitelaar JK, Willemsen-Swinkels SH. (2000). Medication treatment in subjects with autistic spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatry 9 Suppl; 1: I85-97.: I85-I97
Campbell M, Armenteros JL, Malone RP, Adams PB, Eisenberg ZW, Overall JE. (1997). Neuroleptic-related dyskinesias in autistic children: a prospective, longitudinal study.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 36(6): 835-843
Campbell M, Anderson LT, Small AM, Perry R, Green WH, Caplan R. (1982). The effects of haloperidol on learning and behavior in autistic children. J Autism Dev Disord: 12: 167-175
Campbell M, Fish B, Shapiro T, Floyd A Jr. (1971). Imipramine in preschool autistic and schizophrenic children. J Autism Child Schizophr; 1: 267-282
Corson AH, Barkenbus JE, Posey DJ, Stigler KA, McDougle CJ. (2004). A retrospetive analysis of quetiapine in the treatment of pervasive developmental disorders. J Clin Psychiatry; 65(11): 1531-1536
DeLong GR, Ritch CR, Burch S. (2002). Fluoxetine response in children with autistic spectrum disorders: correlation with familial major affective disorder and intellectual achievement. Dev Med Child Neurol; 44: 652-659
Di Martino A, Tuchman RF. (2001). Antiepileptic drugs: affective use in autism spectrum disorders. Pediatr Neurol; 25: 199-207
Fankhauser MP, Karumanchi VC, German ML, Yates A, Karumanchi SD. (1992). A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of transdermal clonidine in autism. J Clin Psychiatry; 53: 77-82
Gordon N. (2000). The therapeutics of melatonin: a paediatric perspective. Brain Dev; 22: 213-217
Handen BL, Johnson CR, Lubetsky M. (2000). Efficacy of methylphenidate among children with autism and symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder. J Autism Dev Disord 30: 245-255
Hollander E, Phillips A, Chaplin W, Zagursky K, Novotny S, Wasserman S, Iyengar R. ( 2005). A placebo controlled crossover trial of liquid fluoxetine on repetitive behaviors in childhood and adolescent autism. Neuropsychopharmacology; 30(3): 582-589
Hollander E, Kaplan A, Cartwright C, Reichman D. (2000). Venlafaxine in children, adolescents, and young adults with autism spectrum disorders: an open retrospective clinical report. J Child Neurol; 15: 132-135
Jaselskis CA, Cook EH Jr., Fletcher KE, Leventhal BL. (1992). Clonidine treatment of hyperactive and impulsive children with autistic disorder. J Clin Psychopharmacol: 12: 322-327
Kay SR, Wolkenfeld F, Murrill LM. (1988). MOAS; Nederlandse vertaling: Buitelaar J
Kemner C, Willemsen-Swinkels SH, de Jonge M, Tuynman-Qua H, van Engeland H. (2002). Open-label study of olanzapine in children with pervasive developmental disorder. J Clin Psychopharmacol; 22: 455-460
Kern JK, Miller VS, Cauller PL, Kendall PR, Mehta PJ, Dodd M. (2001). Effectiveness of N,N-dimethylglycine in autism and pervasive developmental disorder. J Child Neurol; 16: 169-173
King BH, Wright DM, Handen BL, Sikich L, Zimmerman AW, McMahon W, Cantwell E, Davanzo PA, Dourish CT, Dykens EM, Hooper SR, Jaselskis CA, Leventhal BL, Levitt J, Lord C, Lubetsky MJ, Myers SM, Ozonoff S, Shah BG, Snape M, Shernoff EW, Williamson K, Cook EH Jr. (2001). Double-blind, placebo-controlled study of amantadine hydrochloride in the treatment of children with autistic disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 40: 658-665
Levy SE. (2002). Repeated doses of porcine secretin did not improve symptoms, language, or cognitive functioning in children with autism or autism spectrum disorder. Evid Based Ment Health; 5: 22
Malone RP, Cater J, Sheikh RM, Choudhury MS, Delaney MA. (2001). Olanzapine versus haloperidol in children with autistic disorder: an open pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry;40(8): 887-94
Martin A, Koenig K, Anderson GM, Scahill L. (2003). Low-dose fluvoxamine treatment of children and adolescents with pervasive developmental disorders: a prospective, open-label study. J Autism Dev Disord; 33: 77-85
Martin A, Koenig K, Scahill L, Bregman J. (1999). Open-label quetiapine in the treatment of children and adolescents with autistic disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol: 9: 99-107
McCracken JT, McGough J, Shah B, Cronin P, Hong D, Aman MG, Arnold LE, Lindsay R, Nash P, Hollway J, McDougle CJ, Posey D, Swiezy N, Kohn A, Scahill L, Martin A, Koenig K, Volkmar F, Carroll D, Lancor A, Tierney E, Ghuman J, Gonzalez NM, Grados M, Vitiello B, Ritz L, Davies M, Robinson J, McMahon D. (2002). Risperidone in children with autism and serious behavioral problems. N Engl J Med: 347: 314-321
McDougle CJ, Scahill L, Aman MG, McCracken JT, Tierney E, Davies M, Arnold LE, Posey DJ, Martin A, Ghuman JK, Shah B, Chuang SZ, Swiezy NB, Gonzalez NM, Hollway J, Koenig K, McGough JJ, Ritz L, Vitiello B. (2005). Risperidone for the core symptom domains of autism: results from the study by the autism network of the research units on pediatric psychopharmacology. Am J Psychiatry; 162(6): 1142-1148
McDougle CJ, Kem DL, Posey DJ. (2002). Case series: use of ziprasidone for maladaptive symptoms in youths with autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 41: 921-927
McDougle CJ, Kresch LE, Posey DJ. (2000). Repetitive thoughts and behavior in pervasive developmental disorders: treatment with serotonin reuptake inhibitors. J Autism Dev Disord; 30: 427-435
Mehta UC, Patel I, Castello FV. (2004). EEG sedation for children with autism. J Dev Behav Pediatr; 25: 102-104
Melkersson K, Dahl ML. (2004). Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs; 64: 701-723
Namerow LB, Thomas P, Bostic JQ, Prince J, Monuteaux MC. (2003). Use of citalopram in pervasive developmental disorders. J Dev Behav Pediatr; 24: 104-108
Naruse H, Nagahata M, Nakane Y, Shirahashi K, Takesada M, Yamazaki K. (1982). A multi-center double-blind trial of pimozide (Orap), haloperidol and placebo in children with behavioral disorders, using crossover design. Acta Paedopsychiatr; 48: 173-184
Owley T, McMahon W, Cook EH, Laulhere T, South M, Mays LZ, Shernoff ES, Lainhart J, Modahl CB, Corsello C, Ozonoff S, Risi S, Lord C, Leventhal BL, Filipek PA. (2001). Multisite, double-blind, placebo-controlled trial of porcine secretin in autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 40: 1293-1299
Paavonen EJ, Nieminen-von Wendt T, Vanhala R, Aronen ET, von Wendt L. (2003). Effectiveness of melatonin in the treatment of sleep disturbances in children with Asperger disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 13: 83-95
Posey DJ, Guenin KD, Kohn AE, Swiezy NB, McDougle CJ. (2001). A naturalistic open-label study of mirtazapine in autistic and other pervasive developmental disorders. J Child Adolesc.Psychopharmacol; 11: 267-277
Potenza MN, Holmes JP, Kanes SJ, McDougle CJ. (1999). Olanzapine treatment of children, adolescents, and adults with pervasive developmental disorders: an open-label pilot study. J Clin Psychopharmacol; 19(1): 37-44
Quintana H, Birmaher B, Stedge D, Lennon S, Freed J, Bridge J, Greenhill L. (1995). Use of methylphenidate in the treatment of children with autistic disorder. J Autism Dev Disord; 25(3): 283-294
Remington G, Sloman L, Konstantareas M, Parker K, Gow R. (2001). Clomipramine versus haloperidol in the treatment of autistic disorder: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Clin Psychopharmacol; 21: 440-444
Scahill L, Riddle MA, McSwiggin-Hardin M, Ort SI, King RA, Goodman WK, Cicchetti D, Leckman JF. (1997). Children´s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale: reliability and validity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 36: 844-852
Shea S, Turgay A, Carroll A, Schulz M, Orlik H, Smith I, Dunbar F. (2004). Risperidone in the treatment of disruptive behavioral symptoms in children with autistic and other pervasive developmental disorders. Pediatrics; 114: e634-e641
Stigler KA, Potenza MN, Posey DJ, McDougle CJ. (2004a). Weight gain associated with atypical antipsychotic use in children and adolescents: prevalence, clinical relevance, and management. Paediatr Drugs: 6: 33-44
Stigler KA, Desmond LA, Posey DJ, Wiegand RE, McDougle CJ. (2004). A naturalistic retrospective analysis of psychostimulants in pervasive developmental disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol; 14: 49-56
Troost P, Lahuis B, Hoekstra P, Steenhuis M, Ketelaars C, Buitelaar JK, van Engeland H, Scahill L, Minderaa R. (2005). Long term effects of risperidone in children with pervasive developmental disorder: a placebo discontinuation study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 44: 1137-1144
Volkmar FR, Lord C, Bailey A, Schultz RT, Klin A. (2004). Autism and pervasive developmental disorders. J Child Psychol Psychiatry; 45: 135-170
Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. (2004). Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet; 24; 363(9418): 1341-1345. Review
Wooltorton E. (2005). Suicidalideation among children taking atomoxetine (Strattera). CMAJ 6;173(12): 1447
Zuddas A, Ledda MG, Fratta A, Muglia P, Cianchetti C. (1996). Clinical effects of clozapine on autistic disorder.Am J Psychiatry; 153(5): 738
Websites:
